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2020年2月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日（2月7日），发表在Nature Communications杂志上的一项研究中，犹他大学（The University of Utah）亨茨曼癌症研究所(HCI)的科学家们描述了一种利用CAR-T细胞治疗癌症的新方法，它靶向CD229分子。使用小鼠模型和患者肿瘤细胞进行的实验室试验显示，这种新型细胞免疫疗法对多发性骨髓瘤（MM）和其他类型的血癌有很好的疗效。
目前，有很多多发性骨髓瘤患者在治疗后复发，这种严峻的现实促使Utah (U of U)大学亨茨曼癌症研究所(HCI)的研究人员试图通过一种新的癌细胞靶向机制来提高多发性骨髓瘤治疗反应的程度和持久性。
多发性骨髓瘤（MM）是一种恶性浆细胞病，是仅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常见的血液系统恶性肿瘤。每年大约有30,000个新病例被诊断出来，几乎所有的病人最终都死于他们所患的这类疾病。十多年来，来那度胺(Revlimid）、硼替佐米(Velcade)和抗CD38单克隆抗体daratumumab(达拉木单抗, Darzalex)获得了批准治疗多发性骨髓瘤。结合化疗可以使骨髓瘤在较长时间内得到缓解。但是骨髓瘤作为一种持续的、致命的癌症，几乎总是复发。
CAR-T上市第二梯队，MM成主要适应症
嵌合抗原受体(CAR)T细胞在恶性血液肿瘤中展现出的强大实力，使其成为近年来最有前景的肿瘤免疫疗法。迄今为止，全球范围内已有两种靶向CD19的CAR-T疗法（诺华的Kymriah和吉利德/Kite Pharma的Yescarta）成功上市，用于治疗某些B细胞恶性肿瘤。
2019年12月11日，吉利德旗下Kite已向FDA提交了该公司第二款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的生物制剂许可申请(BLA)，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤(MCL)患者，这使得KTE-X19有望成为首款治疗MCL的CAR-T疗法。
紧随其后，12月18日，百时美施贵宝(BMS)在距离以740亿美元成功收购新基(Celgene)不久后，也宣布向美国FDA提交了lisocabtagene maraleucel (liso-cel, 以前称为JCAR017)的BLA。liso-cel是一款自体CD19 CAR-T疗法，CD4+和CD8+ CAR-T细胞按照1:1比例回输，用于治疗既往至少2种方案系统治疗失败的复发/难治性大B细胞淋巴瘤(LBCL)成人患者。
另外南京传奇公司最早和杨森（Janssen）公司合作开发的携带两个靶向BCMA的抗体蛋白域的CAR-T疗法JNJ-4528（又名LCAR-B38M），是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法；此外，Janssen与BMS（新基）/bluebird bio（蓝鸟生物）的bb2121也靶向BCMA。它们都预计在2020年递交BLA，适应症均为复发难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）。不难看出，以上四款有望今年上市的CAR-T疗法，有两款的适应症都指向MM，但它们都以BCMA为靶点。值得一提的是，截止2019年7月，国内科济生物的BCMA-CAR-T已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，2019年8月还获得美国FDA“孤儿药”资格认定，目前已在国外开展临床试验。南京驯鹿医疗与信达生物联合开发的BCMA CAR-T（CT103A）的在ASH 2019年会上公布的最新临床数据结果也很抢眼，客观缓解率（ORR）达100%。目前这些候选产品以及已经获批上市的两款CD19 CAR-T都在各自对应的适应症上展现出良好的疗效和一些长期的结果，但许多患者经历短暂的改善，抗原丢失导致的复发、 CAR-T的持久性等一直是进一步开发CAR-T治疗急需解决的重大问题，更多有效靶点的开发或能进一步推进这一策略的有效应用。
犹他大学的科学家们开发出的CAR T细胞，它的目标是CD229分子，这种分子存在于骨髓瘤患者的癌细胞中，贯穿其整个疾病过程。重要的是，CD229也存在于骨髓瘤干细胞上，这是复发患者的难治性肿瘤细胞的来源。由于其在大部分肿瘤细胞和化疗耐药的骨髓瘤祖细胞上的强而均匀的表达，以及其大多数正常细胞上缺乏表达，并且MM细胞的生存依赖CD229，使其成为CAR-T细胞治疗MM的一个潜在的目标。这项研究是由Djordje Atanackovic博士领导的，他是HCI的一名医生和科学家，同时也是犹他大学的一名内科副教授，负责治疗多发性骨髓瘤患者。这项研究建立在Atanackovic和他的同事早期工作的基础上，他们在研究中确定CD229存在于多发性骨髓瘤和其他B细胞癌细胞上。一旦确定了CD229目标，然后就需要测试靶向CD229在CAR-T疗法是否额能成为一项可行的新策略。Atanackovic说:“虽然我们的一些病人对目前可用的免疫疗法反应很好，但他们在治疗一年后就复发了，这让我们很失望。我们认为，如果我们能瞄准病人体内的每一个癌细胞，包括癌症干细胞，就能产生关键的不同，从而对治疗产生更持久、更深层次的反应。”HCI研究员、细胞和蛋白质工程的专家Tim Luetkens博士和犹他大学的内科医学助理教授Sabarinath Radhakrishnan博士，领导了Atanackovic实验室这一治疗策略的开发。他们设计了第一个针对CD229的全人抗体，并利用这个新设计产生了针对CD229的CAR-T细胞。他们用小鼠模型和骨髓瘤患者的干细胞证实了他们的假设，CD229 CAR-T杀死了成熟的多发性骨髓瘤细胞和骨髓瘤干细胞。他们还表明，在这个实验室设定中，用CD229 CAR-T治疗的肿瘤似乎产生了持久的反应。该研究团队开发的CD229 CAR T细胞，在体内外都对MM浆细胞、记忆B细胞和MM增殖细胞具有高度活性。他们没有观察到在CD229 CAR-T细胞产生过程中发生互相攻击，因为CD229在T细胞激活过程中被下调了。此外，虽然CD229 CAR-T细胞会靶向正常的CD229high T细胞，但它们不攻击CD229neg/low T细胞。这些结果提示CD229 CAR-T细胞可能是治疗MM的有效方法。该团队计划完成进一步的分析，以了解这种方法是否可以安全地用于人类。他们希望开展临床试验，进一步了解CD229作为治疗多发性骨髓瘤的一种新型疗法的潜力。Atanackovic说:“Utah令人印象深刻的资源和合作者使这项研究得以进展。获取愿意分享血液和骨髓用于研究的患者的组织，与提供专业知识的其他科学家合作，以及获得小额资助以支持这项研究的早期阶段，这些都对我们的研究至关重要。我们在解决我每天在诊所看到的病人身上出现的问题方面取得了显著进展。”
BCMA（B细胞成熟抗原）是一种跨膜糖蛋白，它属于肿瘤坏死因子（TNF）受体超家族，又被称为TNFRSF17或CD269，是成熟B细胞表面的重要标志物之一，其与BAFF-R和TACI联合作用，共同影响B细胞的增殖和存活。这一蛋白的重要特点是它在所有多发性骨髓瘤（MM）细胞上高度表达，而且它不在其它正常组织中表达（除了浆细胞），在近两年连续3届ASCO年会上成为行业瞩目的焦点。因此，BCMA也成为多家医药公司和研究机构开发MM和其他血液系统恶性肿瘤的免疫治疗策略的热门靶点。CAR-T细胞疗法领域，除了上文提到的BMS、南京传奇等公司外，进度同样位于前列的还有Poseida Therapeutics，FDA在今年第二季度批准其BCMA CAR-T疗法P-BCMA-101开始II期临床试验，Poseida表示可能在2020年底之前为该疗法提交潜在的BLA。P-BCMA-101是基于非病毒piggyBac平台开发的，该技术可产生具有高百分比的干细胞记忆T细胞(Tscm)的CAR-T候选产品。
双特异性抗体领域，Amgen公司的双特异性T细胞结合器（BiTE）AMG420已获得FDA授权快速审批通道地位。最新的数据来自2019年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，在涉及42名复发性/难治性R/RMM患者的I期试验中，AMG 420治疗的总体缓解率（ORR）为70%，中位缓解持续时间为9个月。
另外，去年12月的ASH2019年会上，BMS、再生元(Regeneron)、辉瑞也公布了靶向BCMA的相关双特异性抗体产品在R/R MM患者中的临床试验数据。ASH2019展示的数据表明，尽管CAR-T总体的缓解率高于双特异性抗体，但这些反应率伴随着细胞因子释放综合征(CRS)的增加，并且几家CAR-T公司还报告了3级或更高的神经毒性。而双特异性抗体可避免CAR-T治疗的一些严重毒性，并且通过避免连续给药和住院治疗的需要，提供了比第一代双特异性抗体更方便的剂量。
▲ ASH2019年会上的抗BCMA 双特异性抗体
在ADC药物领域，目前还未有以BCMA为靶点的ADC药物上市。葛兰素史克（GSK）公司靶向BCMA的抗体-药物偶联物(ADC药物) belantamab mafodotin (GSK2857916)的已经向美国FDA提交了生物制剂许可申请（BLA），以寻求批准用于治疗复发或难治性多发性骨髓瘤（R/R MM）的患者。如果获得批准，GSK2857916将成为美国首个抗BCMA药物。2019年12月16日，GSK2857916的DREAMM-2研究的全部结果发表在《 柳叶刀》子刊上。另外，2019年8月6日，GSK2857916还在中国获批了临床（JXSL1900055）。阿斯利康的新型抗BCMA的ADC药物在ASH2019会议上也汇报了在MM治疗中的最新进展，但目前仍处于早期研究。
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我们庆幸MM患者将受益于有如此多的靶向制剂可供选择。考虑到各自的优点和缺点，以及MM普遍存在的高复发率，可供选择的方案自然是越多越好。我们期待CD229 CAR-T能成为治疗MM的一种新的有效方法，同时也期待有越来越多更好更安全的策略来造福这类病患。
1.https://medicalxpress.com/news/2020-02-car-t-yields-results-multiple-myeloma.html2.DOI: 10.1038/s41467-020-14619-z
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