复盘ASH2019：以BCMA为靶点的CAR-T疗效持续强劲，双特异性抗体有望提供安全性优势，两款药物或于明年上市丨医麦新观察
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2019年12月15日/医麦客 eMedClub/--在刚刚过去的美国血液学学会(ASH)年会上，以BCMA为靶点的治疗多发性骨髓瘤(MM)的药物再次成为焦点，包括CAR-T、双特异性抗体在内的药物模式有望为患者和医生带来多种选择。基于功效、毒性和便利性，这些以BCMA为靶点的MM药物各有优劣势。
该领域的领导者葛兰素史克(GSK)正准备为其靶向BCMA的抗体-药物偶联物(ADC) Belantamab mafodotin (GSK2857916)提交BLA，没有在本次会议上提供最新数据。
CAR-T与双抗之争
在本届ASH年会亮相的众多项目之中，bluebird bio提供了最先进的数据，它与百时美施贵宝(BMS)合作开发的BCMA CAR-T疗法idecabtagene vicleucel (ide-cel; bb2121) 在II期KarMMa试验中治疗了128例患者，总体缓解率(ORR)为73％。
最高的缓解率数据来自南京传奇/杨森的CAR-T疗法JNJ-68284528，Ib/II期CARTITUDE-1试验中的患者接受过中位5种既往治疗，全部29例均获得了缓解(ORR=100%)，其中69％的患者具有完全缓解(CR)或严格的完全缓解(sCR)。这项来自美国站点的数据也激发了人们对这款明星疗法的信心，FDA也已经于本月初授予JNJ-68284528突破性疗法认定，以加快这一创新疗法的开发和审评过程。
而仅在双特异性抗体方面，再生元(Regeneron)报告了最高的ORR(57％)，尽管它只涵盖一项 I 期临床试验的7名患者；BMS报告了CC-93269的 I 期试验结果，30名患者中的ORR达到43％。
尽管CAR-T总体的缓解率高于双特异性抗体，但这些反应率伴随着细胞因子释放综合征(CRS)的增加，并且几家CAR-T公司还报告了3级或更高的神经毒性。
ASH展示的数据表明，双特异性抗体可避免CAR-T治疗的一些严重毒性，并且通过避免连续给药和住院治疗的需要，提供了比第一代双特异性抗体更方便的剂量。ASH的所有三种双特异性药物均间歇给药。
总体而言，与靶向BCMA和CD3触发T细胞介导的反应的双特异性抗体相比，CAR-T具有更高的疗效，但同时也带来了更多的CRS病例。缓解率也根据既往治疗而有所不同，登记病情较重的患者群体的研究往往有较低的缓解率。NR =未报告。
或于明年上市的两款药物
GSK在8月表示，靶向BCMA的ADC药物GSK2857916达到了治疗MM的关键性III期DREAMM-2试验的主要终点，但该药尚未公布结果。今年早些时候报道的I/II DREAMM-1期试验的更新数据显示ORR为60％。GSK计划根据DREAMM-2结果，于今年提交BLA。
bluebird bio和BMS表示计划在2020年上半年为BCMA CAR-T疗法ide-cel提交BLA，这意味着该药有望在明年年底之前获得批准，并且可能是首个进入市场的多发性骨髓瘤CAR-T。
进度同样位于前列的还有Poseida Therapeutics，FDA在今年第二季度批准其BCMA CAR-T疗法P-BCMA-101开始II期临床试验，Poseida表示可能在2020年底之前为该疗法提交潜在的BLA。P-BCMA-101是基于非病毒piggyBac平台开发的，该技术可产生具有高百分比的干细胞记忆T细胞(Tscm)的CAR-T候选产品。
各大公司在研BCMA/CD3双抗
在多项研究中进行比较时，患者的基线特征也会明显不同。但不可否认的是，越来越多的数据都释放出一个关键信号，即CAR-T现在有一个不容忽视的竞争对手——双特异性抗体。前不久，医麦客团队已就BCMA CAR-T展开讨论，以下，我们重点关注各大公司在研的BCMA/CD3双特异性抗体。
CC-93269
新基(Celgene)可谓BCMA靶向治疗领域的集大成者，手握bb2121、bb21217和JCARH125三个CAR-T，以及ADC药物CC-99712和双抗药物CC-93269。当然，现如今一切都被BMS收入囊中。
2016年，新基以6亿美元收购了瑞士EngMab公司，其中尤其引人注目的是一个潜在治疗MM的新型抗体药物EM801，也就是现在的CC-93269。CC-93269是一种基于IgG1的人T细胞接合器(engager)，具有两个BCMA结合域，以2+1形式结合BCMA和CD3。
此次ASH年会上，CC-93269的数据令人印象深刻。特别是，最高剂量组(10mg)似乎比许多抗BCMA CAR-T活性更高，ORR达89％，CR达44％，并且在应答后七个月或更长时间都没有进展。需要谨慎的是，这仅包含9例患者。
REGN5458
REGN5458是再生元公司基于其VelocImmune和VelociBi技术平台开发的可靶向BCMA和CD3的双特异性抗体。Veloclmmune是一种具有人源化B细胞免疫系统的新一代转基因小鼠平台，能够产生优化的全人源化抗体。VelociBi平台可产生类似于天然抗体的全长双特异性抗体，这些抗体具有全人源化抗体相似的药代动力学特性。
今年年初，赛诺菲(Sanofi)更新了与再生元之间21.7亿美元的免疫肿瘤学协议，以4.62亿美元的价格获得了REGN5458和REGN4018的选择权，后者是一种靶向MUC16/CD3的双特异性抗体。
最新数据显示，在前7名接受REGN5458治疗的受试者中有4名获得缓解，包括1例CR，剂量仍在逐步升高，并且尚未达到剂量限制性毒性(DLT)。值得注意的是，该研究的受试者经历中位数为7种的前线治疗失败。
PF-06863135
PF-06863135 (PF-3135)是一种双特异性、人源化的单克隆抗体(mAb)，通过铰链突变技术将BCMA-和CD3 -靶向臂配对在IgG2a主链上。
根据ASH年会上的报告，PF-06863135在经历中位11种既往治疗的17例患者中，仅1例患者获得轻微缓解。相比于上述两款双抗，效果欠佳，但这也可能是由于病情的严重程度导致的。值得注意的是，该项I期试验允许事先接受过靶向BCMA的双抗或CAR-T治疗的患者入组。总的来说，治疗耐受性良好，观察到的CRS事件为中度且剂量依赖性，更多的剂量队列正在研究中。
AMG 420 & AMG 701
在双特异性抗体领域，安进(Amgen)已然处在全球领先地位。而且早在2014年，FDA已经批准其基于BiTE技术的双特异性抗体Blincyto(blinatumomab, 靶向CD19/CD3)上市，用于治疗费城染色体阴性复发性/难治性前体B细胞急性淋巴细胞白血病。
在BCMA双抗领域，该公司也早有布局，拥有靶向BCMA/CD3的BiTE(双特异性T细胞衔接器)在研药物AMG 420，以及具有较长半衰期的后续资产AMG 701，较AMG 420具有更长的体内半衰期，可以将给药频率降至每周给药1次。
最新的数据来自今年6月的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会，在涉及42名患者的I期试验中，AMG 420诱导了13名患者的临床缓解，达到微小残留病灶(MRD)阴性CR的6名患者中，5名患者的治疗剂量为400ug/d。400ug/d剂量组的ORR为70%(7/10)。19名患者(45%)发生严重不良事件。试验未观察到3级或4级中枢神经毒性。治疗相关的严重不良事件包括多发性神经病和水肿。在1名患者中观察到3级CRS。
结语和展望
围绕这一靶点，多款靶向治疗产品ADC、双抗、CAR-T等均处于临床试验阶段，进度最快的首批产品有望在明年获批上市。ADC、双抗会否使CAR-T疗法陷入困境？还是说这些疗法可以形成互补态势？现在仍不得而知。
不仅在BCMA靶点，靶向CD20的双抗同样给CAR-T造成了潜在的竞争。在本届的ASH年会上，罗氏(Roche)公布了2款研究性CD20/CD3双抗(mosunetuzumab和CD20-TCB)治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤(R/R B-NHL)患者的新数据。对mosunetuzumab的首次深入研究显示，即使在CAR-T治疗失败的患者中，其响应率也非常令人鼓舞。同样是CD20/CD3双抗，再生元在今年6月公布REGN1979的I期临床结果显示，4名表现出完全反应的滤泡性淋巴瘤(FL)患者中，其中有2名是接受过CAR-T治疗但疗效不佳的患者。
细胞疗法的前景似乎要受到这些间歇给药疗法的挑战。撇开疗效和安全性，与细胞疗法相关的繁琐制造过程相比，抗体药物的货架可用性高，治疗费用也低得多。
但临床经验告诉我们，市场上常存在着具有相同抗原靶标但具有不同作用机理的疗法。一位骨髓瘤专家在今年的ASCO会议上表示，希望像AMG 420这样的药物能够补充而不是取代CAR-T疗法。一个主要的考虑因素是在双抗治疗后复发的患者是否继续表达BCMA，从而使他们的疾病仍然对靶向BCMA的CAR-T有应答。以前的数据表明，对于靶向CD19/CD3的双抗Blincyto(blinatumomab)，抗原阴性复发患者的比率非常低(6-15％)，并且许多接受CD19 CAR-T的患者以前曾用Blincyto治疗过。
总之，多面开花的局面或者能给医生和患者带来更多的选择，权衡利弊之后才能作出更加合适的决定。
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