浅析“个性化”和“现货”疗法的优劣势丨医麦新观察

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2020年5月26日/医麦客新闻 eMedClub News/--发展到目前，免疫细胞疗法已经在多个不同的国家/地区获批上市，取得了令人惊叹的进展，但是已经商业化或即将获批上市的免疫细胞疗法以自体居多。

尽管个性化的自体疗法成功避免了许多问题，例如患者自身免疫系统的排斥反应、道德伦理问题等，但是其也存在一定的障碍，例如患者本身的情况无法获得足够的细胞（部分病人因前期治疗免疫系统受损，其T细胞已无法用于制备治疗），细胞产品制备的高度可变性，生产制备周期长，价格成本较高等。

因此，同种异体（也被形容为“现货”、“通用”）的细胞疗法以其低成本、一个批次同时治疗大批患者的优势被大众所关注，未来发展值得一观。

限制个性化疗法发展的因素

就拿在多个国家/地区获批上市的两款CAR-T细胞产品Yescarta、Kymriah来说，尽管它们具体的制备过程各有差异，但是主要的流程大致相同。

首先，通过白细胞分离术分离患者的白细胞（WBC）并洗涤。然后，激活T细胞，用CAR转基因转导，扩增至所需的细胞数量用于治疗，制剂生产和灌装。在对患者进行质量控制测试和预备性淋巴清除化学疗法后，将产品注射到患者体内。

▲ CAR-T细胞制造过程的流程图（图片来源：discovery.ucl.ac.uk）

据估计，按照目前的生产制造方式，CAR-T细胞疗法的花费大致在15-30万美元之间。此外，CAR-T作为一种“活药物”，与其它传统药物相比，其制备流程更为复杂，质量控制环节众多，“药物”的储存和运输要求更为严苛，意味着成本进一步上升。

因此诺华为Kymriah在美国定价为47.3万美元（折合人民币约为337.6万元）；Yescarta为37.3万美元（折合人民币约为226.3万元）。再来看一眼，这两款产品的销售额，根据两家公司公布的2019年度财报收入，Kymriah的2019全年销售收入为2.78亿美元，Yescarta则为4.56亿美元。但是他们都没有实现预期的销售额度。

▲ 数据来源：Novartis季报、Gilead季报

在美国、欧盟以及其他国家/地区，CAR-T疗法已经进入医保范围，但是价格还是阻碍患者用药的一大痛点。以例子说话，2018年4月美国CMS（医疗保险和医疗补助服务中心）宣布，同意为高昂的CAR-T疗法费用买单。具体而言，CMS为接受CAR-T治疗的患者支付约80%的费用，患者仅需支付20%的费用。如果使用的是Yescarta，单纯药品的价格就为7.46万美元（未包括相关治疗的费用）。

因此，细胞产品的售价影响了受众范围，降低CAR-T细胞疗法的成本将取决于几个因素，其中之一就是制造过程。相信在未来几年中，随着细胞疗法的产业逐渐成型和扩大，产品的制造成本会大大降低。

而另外一点是，自体细胞产品的“个性化”途径，意味着每一个批次都是不同的，即可能同一个人的同一种CAR-T产品都是不同批次，这代表了成百上千的产品批次，繁重的工作量，大量的生产设备，这也是成本不低的原因。

因此，同种异体细胞疗法概念的出现就理所当然，并且随着同种异体细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。

“现货”细胞疗法的优势与顾虑

成功开发出Yescarta的Kite公司在被吉利德以120亿美元收购后，Kite公司的前任CEO Arie Belldegrun和另一位合伙人David Chang出走，新成立了一家公司Allogene Therapeutics，致力于开发针对癌症的同种异体CAR-T疗法。

Belldegrun表示：“我查看了数据，我们需要这样做，这是一个金矿，一个我不能拒绝的交易，我们知道这是未来。”

令人惊叹的是，Allogene 在资本市场上被广泛看好，在成立当年（于2018年4月成立），该公司A轮融资 3 亿美元；同年9月，再次完成1.2亿美元的私人融资；2018年10月，Allogene便成功登陆纳斯达克IPO以3.24亿美元上市。

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相比于已经有成功商业化案例的自体细胞疗法来说，“现货”免疫细胞疗法尚未有产品获批上市，更多的是在研状态。

“现货”细胞疗法主要的生产过程和自体细胞疗法大致相同，但是最大的不同在于细胞疗法的细胞来源于合格的供体，意味着不再需要耗费时间和成本去完成一人一个批次，一年成百上千个批次这样大的工作量，而是从一位捐赠者身上一次性开发多个治疗批次，储存起来以治疗大批患者，大大节省了成本。

举个例子，Fate Therapeutics作为“现货”细胞疗法领域的佼佼者，此前公布了一份小规模的制造活动数据，该公司生产了300多份冷冻保存的、可随时输注的iPSC衍生的CAR-NK疗法FT596，而每剂成本约为2500美元！

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▲ 自体和现货细胞产品的流程（图片来源：bioprocessintl）

但很显然的，无论是自体还是“现货”型细胞疗法，都一样面对的是安全性、有效性的问题。

安全性方面：自体细胞产品因为是从患者本身提取的细胞制品，因此患者对治疗的免疫排斥反应较小，且自体疗法在骨髓移植领域已经拥有数十年的经验。而“现货”细胞疗法还较为新颖，没有成功的商业化产品问世，尽管布局该领域的多家公司公布的数据来看，安全性还是较为良好，但是这一点还是需要着重注意。

有效性方面：2020年5月10日，Emily Whitehead基金会表示，全球首例接受CAR-T细胞（Kymriah）治疗的白血病儿童Emily，该患者在2012年接受治疗，至今仍无癌生存,实现了“8年无癌生存”。纵观全球，临床进展最快的通用CAR-T产品掌握在法国Cellectis公司手上，其多个候选通用产品正在进行临床试验以评估安全性和耐受性。

▲ Emily “8年无癌生存”

结语

无论是“个性化”还是“现货”，都各有优势，但是价格是更多的患者所顾虑的问题，而就目前而言，“现货”产品的成本优势是可以预见的。因此，近年来“现货”细胞产品的发展很是迅速。当然随着生产工艺和技术的更新迭代，“个性化”产品的发展速度也不慢。

不管怎么说， 借用一句话，早日让患者“用得上药，用得起药”，是我们每个人所希望的！

参考资料：

1.https://bioprocessintl.com/sponsored-content/allogeneic-cell-therapy-transforming-personalized-medicine-into-off-the-shelf-cell-therapies/

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