iPS细胞来源的CAR-T、CAR-NK、NK细胞疗法，低至3000美元的每剂量成本有望颠覆现有格局丨医麦猛爆料
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2019年12月21日/医麦客 eMedClub/--目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，成本高昂且费时，并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。有些患者因为多种原因无法提供足够数量的T细胞，因此无法从这一疗法中获益。因此，开发“现成”的细胞疗法正在成为研发人员努力的方向。
Fate Therapeutics是其中的佼佼者，该公司专有的诱导多能干细胞(iPSC)平台可以批量生产工程化的同质细胞产品，可以重复给药，以调节更有效的药理活性。
人类iPSC具有独特的双重特性，即无限的自我更新和分化为所有细胞类型的潜力。Fate公司通过对iPSC进行基因工程改造，筛选并保存单个iPSC作为克隆主iPSC系。这类似于用于制造生物制药药物产品(如单克隆抗体)的主细胞系，克隆主iPSC系是制造细胞治疗产品的可再生来源，其产品定义明确且成分均匀，可以以经济有效的方式进行大规模生产，并且可以现成地治疗许多患者。
源自iPSC，三种现成的细胞疗法
FT819：该公司首个现成的、iPSC衍生的CAR-T
预计于2020年下半年提交IND
FT819源自克隆主工程iPSC系，其具有完全消除的T细胞受体(TCR)表达，以及插入到T细胞受体α恒定(TRAC)位点的靶向CD19的新型1XX CAR。该候选细胞产品正在与Michel Sadelain博士领导的纪念斯隆·凯特琳癌症中心(MSK)合作开发。
▲ 图片来源：Fate
CAR-T细胞疗法继续为血液恶性肿瘤患者带来显著成果，下一代方法有望通过降低治疗成本和复杂性来提高患者的可及性。在ASH，来自Fate公司和MSK的科学家展示了新的体内临床前数据，表明FT819显示出持久的肿瘤控制和延长生存期。在一个严格的弥漫性淋巴细胞白血病的异种移植模型中，FT819较传统CAR19 T细胞显示出增强的肿瘤清除率和对白血病的控制。给药后第35天，骨髓评估显示FT819持续存在并继续显示出肿瘤清除，而传统CAR-T细胞虽然持续存在却不能控制肿瘤的生长。
FT596：现成的、iPSC衍生的CAR-NK
预计于2020年初开始首次人体临床试验
目前的患者(自体)和供体来源CAR-T细胞疗法仅能识别一种抗原，无法解决由于抗原逃逸而导致复发的重大风险。
2019年9月，FDA批准首个具有三种抗肿瘤模式的细胞疗法(FT596)进入临床。FT596独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸，除了靶向CD19的专有CAR以外，它还表达了一种新型的高亲和力、不可裂解的CD16(hnCD16) Fc受体，该受体已被修饰以增强抗体依赖性细胞的细胞毒性(ADCC)，从而能够同时靶向CD19和其他肿瘤相关抗原，例如CD20。FT596还表达白介素15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，无需系统性细胞因子支持，即可促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式激活。总之，FT596的这些功能旨在最大程度地提高治疗患者的效能，并最大程度降低其毒性。
在ASH上发表的新的临床前数据表明，作为单一疗法施用的FT596表现出持久的肿瘤清除能力和延长的体内存活率。另外，当与靶向CD20的利妥昔单抗联合使用时，与单独使用利妥昔单抗相比，FT596在体内显示出对CD20 +淋巴瘤细胞杀伤的增强。这些数据证实了先前提出的体外研究结果，即FT596独特的多抗原靶向能力以及候选产品有效克服CD19抗原逃逸的潜力。
FT500 & FT516：首个现成的、iPSC衍生的NK细胞疗法
正处于I期临床
在ASH年会上，Fate公司公布了两款NK细胞疗法FT500和FT516的I期临床试验结果。FT500是iPSC衍生的NK细胞疗法，FT516在FT500的基础上在细胞表面表达了不可裂解的CD16 Fc受体，从而优化了ADCC。
▲ 图片来源：Fate
该公司的新闻稿指出，FT500是有史以来第一个在美国获批临床的源自克隆主iPSC系的细胞疗法。初步试验结果表明，接受FT500治疗的前12名晚期实体瘤患者未报告剂量限制毒性和与FT500相关的严重不良事件，也未报告细胞因子释放综合征、神经毒性或移植物抗宿主病。
FT516正在I期临床试验中作为治疗急性髓细胞白血病(AML)的单一疗法，以及与利妥昔单抗联合治疗晚期B细胞淋巴瘤，是对克隆主工程化iPSC系细胞产品的首次临床研究。迄今为止，已有2名患者接受了FT516的治疗，即将进行正式的反应评估。
低成本足以令人期待
目前，Fate公司的iPSC产品平台已经得到了100多项已发布专利和100多项待批专利申请的IP组合的支持，用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品。
克隆主iPSC系是一种可再生的细胞源，可以重复使用，以经济高效的方式大量生产均质的、低温保存的细胞产品。
• 无限的克隆扩增
• 可进行多元化工程
• 广泛表征
• 分化为200多种细胞类型的潜力
• 主细胞系和库
• 成分均匀
iPSC衍生的NK细胞FT500的GMP生产具有成本效益，并且该公司将其描述成具有“前所未有”的纯度和解冻后的活力。一项为期44天的GMP制造活动中，该公司生产了约300剂FT500，每剂成本约为3000美元。
另外，为接下来的I期临床做准备，Fate公司已于11月完成了iPSC衍生的CAR-NK疗法FT596的GMP生产。在一个小规模的制造活动中，该公司生产了300多份冷冻保存的、可随时输注的FT596剂量，每剂成本约为2500美元。
目前，该策略仍然处于早期阶段，如果成功，将给细胞疗法带来革命性的改变。相比于几十万美元的自体细胞疗法，无论是“现成”所带来的便利，还是低成本有望大大减轻负担，都足以令人期待。
▲ 自体/供体来源与iPSC来源的细胞疗法对比（图片来源：Fate）
降低成本之举
降低CAR-T细胞疗法的成本将取决于几个因素，其中之一就是制造过程。成本的主要驱动力之一是转导T细胞的载体生产。在未来几年中，该成本很可能会大大下降。一个例子是，首次引入人类基因组测序时，进行全基因组测序的费用约为30亿美元；而现在，它可以控制在1000到5000美元之间。
技术的改进将提高病毒载体产量，非病毒载体的涌现也有望助力生产成本的降低。此外，竞争始终是降低成本的驱动力。
随着现成细胞疗法的发展，利用一个供体为许多患者提供CAR-T、CAR-NK等免疫细胞疗法将成为可能，而这将对该领域产生颠覆性的影响。毫无疑问，正如Fate公司所追求的那样，iPSC来源的细胞疗法正在成为热潮：
去年5月，Mesoblast与Cartherics宣布建立合作伙伴关系，开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模生产iPSC来源的同种异体CAR-T细胞。
2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSC的CAR-T疗法(简称iCART)授权给武田。武田将对该疗法进行临床开发，拥有开发和商业化iCART产品的独家权利，CiRA将获得该疗法临床开发和应用的里程碑付款。预计iCART将在2021年进行第一次人体测试。
此外，近期获得2.5亿美元融资的Century Therapeutics也专注于开发针对血液和实体肿瘤的iPSC同种异体细胞疗法。
此外，医麦客不久前报道，两家印度初创公司分别宣布了一项独立计划，为国内市场生产价格合理的CAR-T疗法。
总部位于班加罗尔的Immuneel Therapeutics的目标是开发一种低成本的模型，以5万美元的价格提供最先进的细胞疗法，比Kymriah和Yescarta的美国价格低了近10倍。该公司的创始人设想了一种在各个医院以分散的方式运作的CAR-T细胞疗法，类似于骨髓干细胞移植。该平台将提供给可以“以付费服务模式”独立运营的各个医院。将在每家医院建立cGMP制造设施，Immuneel人员将为临床人员提供加工技术和培训。基于医院的生产计划将消除昂贵的物流，确保周转时间更短。
在孟买，ImmunoACT也打算削减向印度患者推广CAR-T疗法的费用。如果试验成功，该公司“将以100万卢比(1.5万美元)的价格提供治疗，不包括医院费用”。节省的资金将主要来自制造业，创始人Rahul Purwar博士说：“在美国，CAR-T的制造成本中约有50-65％用于技术工人。在这里，我们将在自己的平台上培训科学家。这一点，加上自主研发的CAR-T细胞技术，使我们的治疗费用更低。”
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总之，种种的这些策略都是为了将细胞疗法推向产业化，造福更多的患者。
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