改变游戏规则：iPSC来源的CAR-NK疗法获批临床，应对CAR-T复发和成本挑战丨医麦猛爆料
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2019年9月4日/医麦客 eMedClub/--9月3日，致力于开发细胞免疫疗法的Fate Therapeutics宣布美国FDA已经批准了其在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系，是该公司首个现成的CAR-NK)细胞免疫疗法，靶向多种肿瘤相关抗原。
Fate公司计划启动FT596单药及联合CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究。
“FT596是一种突破性的候选产品，具有替代当前患者特异性和同种异体CD19 CAR-T细胞免疫疗法的潜力，这种免疫疗法只识别一种抗原，未能解决由于抗原逃逸而导致复发的重大风险，”Fate Therapeutics总裁兼首席执行官Scott Wolchko说。“FT596的强大临床开发策略旨在针对多种肿瘤相关抗原，用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。我们相信，与单抗原靶向CD19 CAR-T细胞相比，候选产品的工程功能及其在多个治疗周期中的成本效益，将为患者提供更深入、更持久的反应。”
FT596是该公司专有的iPSC产品平台上的第三个现成的、iPSC衍生的NK细胞候选产品，在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究。该公司正在对FT516和FT500进行首次人体临床试验：FT516是一种工程化表达hnCD16的现成NK细胞疗法，用于治疗急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤；FT500是一种现成的NK细胞疗法，用于治疗晚期实体瘤。
有望解决复发和成本难题
虽然CD19 CAR-T细胞疗法已在部分B细胞恶性肿瘤中显示出深刻的临床反应，但这其中并非所有患者对治疗有反应，即使是那些最初有反应的患者，反应的持久性仍然是一个关键挑战。肿瘤细胞表面靶抗原CD19的下调已被临床证实是重要的耐药机制之一。
FT596是一种含有三种活性抗肿瘤成分的细胞疗法，其独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸：
▲ FT596的独特设计(图片来源：Fate)
针对NK细胞生物学优化的专有CD19 CAR，包含NKG2D跨膜结构域、2B4共刺激结构域和CD3-zeta信号传导结构域；
除了靶向CD19的专利CAR外，FT596还表达了一种新的不可切割CD16(hnCD16)Fc受体，该受体经过修饰以增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC)，使CD19和其他抗原(如CD20)能够同时靶向；
FT596还表达白细胞介素-15受体融合蛋白(IL-15RF)，这是一种有效的细胞因子复合物，可以促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式活化，而不需要系统细胞因子的支持。
总之，FT596的这些特点是旨在最大限度地发挥治疗的效力和最小化毒性。
在FT596的临床前研究中，公司已经证明CAR和hnCD16靶向模式的同时激活与IL-15RF信号传导相结合，可以产生协同的抗肿瘤活性。与单独的受体激活相比，在淋巴瘤癌细胞中同时激活受体时观察到增加的脱粒和细胞因子释放，表明双抗原结合可以引起更深和更持久的反应。另外，在由CD19+和CD19-肿瘤细胞组成的混合细胞组合物细胞毒性测定中，FT596与利妥昔单抗(CD20单抗)组合有效地消除了肿瘤细胞的异质群体，这是在单抗原靶向CD19 CAR-T细胞中未达到的结果。
另一方面，FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系。目前，Fate公司的iPSC产品平台已经得到了100多项已发布专利和100多项待批专利申请的IP组合的支持，用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品。
▲ 用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品的iPSC产品平台（图片来源：Fate）
去年6月，在权威期刊Cell Stem Cell上发表的一项新研究中，加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员报告说：在小鼠卵巢癌模型中，iPSC来源的CAR-NK细胞表现出与CAR-T细胞相似的活性，但毒性较低。该研究主要领导者为Dan Kaufman博士，相关专利已提交，其与Fate Therapeutics的科学家合作，以推进该技术的临床转化。
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CAR-NK
CAR-NK细胞能显著提高NK细胞疗效特异性，其原理是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体，进而使NK细胞靶向识别并摧毁肿瘤细胞。有研究显示CAR-NK展示出较ADCC更强的细胞毒作用。在CAR的应用中，NK细胞较T细胞之优势：
许多临床研究证实，异体NK细胞不会引起移植物抗宿主反应(GVHD)；
NK细胞不分泌引起细胞因子释放综合征(CRS)的炎症因子，如IL-1、IL-6；
CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外，还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性，识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞，提高免疫治疗效果；
异体NK细胞的来源广泛：包括外周血、NK细胞系、脐带血、诱导多能干细胞、NK-92等细胞系。
目前已有多项关于CAR-NK的临床试验，这些临床试验多集中于血液肿瘤以及尝试解决CAR-T未能解决实体瘤的研究。
→ 博生吉医药科技（苏州）目前至少有4项分别靶向CD19、CD7、CD33 和MUC1的CAR-NK临床研究正在开展。
→ MD安德森癌症中心的研究人员正在研究CAR-NK细胞疗法，使用脐带血来源NK细胞，并经过基因改造插入了识别CD19的CAR。目前正在进行2017年开始的临床试验(NCT03056339)。受试者患有复发性疾病，并且正在关注B淋巴恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病。
→ 2017年底，科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院在权威医学期刊Molecular Therapy发表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。
结果显示，由科济生物联合上海市肿瘤研究所利用自主知识产权抗体制备的GPC3-CAR-NK细胞株(NK-92/9.28.z)在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌，并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。与目前的CAR-T细胞治疗相比，CAR-GPC3-NK治疗方案节约大量成本。
细胞疗法 3.0：iPSC来源
Fate公司认为，目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程，成本高昂且费时，并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。
▲ 细胞疗法 1.0/2.0（图片来源：Fate）
那么，在早期成功的基础上，如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品？答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系。
通过选择、表征和再生使用单个细胞，iPSC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。
NK疗法
早在2013年，Dan Kaufman博士(加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学科和细胞治疗主任医学教授)和他的团队开发了一种从人类iPSC中大量扩增NK细胞的方法，以用于癌症的治疗。相关成果在Stem Cells Translational Medicine上发表。
经过大量的临床前试验， FDA于去年11月批准Kaufman博士和Fate公司开展I期临床试验，测试iPSC衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对晚期实体瘤患者的疗效。
2019年2月， Fate公司宣布FDA批准另一款NK细胞疗法FT516的IND申请，初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。
CAR-T疗法
去年5月，Mesoblast与Cartherics宣布建立合作伙伴关系，开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模生产iPSC来源的同种异体CAR-T细胞。临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的iPSC转化为潜在的无限数量的杀伤性T细胞，从而消除生产自体CAR-T细胞所需的昂贵资源，以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成的”CAR-T细胞治疗。
2019年7月，武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSC的CAR-T疗法(简称iCART)授权给武田。武田将对该疗法进行临床开发，拥有开发和商业化iCART产品的独家权利，CiRA将获得该疗法临床开发和应用的里程碑付款。预计iCART将在2021年进行第一次人体测试。
此外，近期获得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开发针对血液和实体肿瘤的iPSC同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从成体干细胞中产生的干细胞平台，具有无限的自我更新能力，可以进行多轮细胞工程改造。这些工程化改造将产生修饰细胞的主细胞库，从而可以扩大和分化成免疫效应细胞，提供大量的同种异体和同质治疗产品。
结语
基于iPSC的细胞疗法已经成为聚光灯下的新主角，就成本而言，有可能是从几十万美元转变到几千美元的巨大飞跃！
梁皓，北京工业大学 生命科学与生物工程学院，北京 100124，CAR-NK细胞在癌症免疫治疗中的研究进展
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