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改变游戏规则:iPSC来源的CAR-NK疗法获批临床,应对CAR-T复发和成本挑战丨医麦猛爆料

陈婉仪 医麦客 2020-09-03

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2019年9月4日/医麦客 eMedClub/--9月3日,致力于开发细胞免疫疗法的Fate Therapeutics宣布美国FDA已经批准了其在研疗法FT596的研究性新药(IND)申请。FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系,是该公司首个现成的CAR-NK)细胞免疫疗法,靶向多种肿瘤相关抗原。


Fate公司计划启动FT596单药及联合CD20单抗治疗B细胞淋巴瘤和慢性淋巴细胞白血病的临床研究。

 

▲ 图片来源:Fate

“FT596是一种突破性的候选产品,具有替代当前患者特异性和同种异体CD19 CAR-T细胞免疫疗法的潜力,这种免疫疗法只识别一种抗原,未能解决由于抗原逃逸而导致复发的重大风险,”Fate Therapeutics总裁兼首席执行官Scott Wolchko说。“FT596的强大临床开发策略旨在针对多种肿瘤相关抗原,用于治疗B细胞淋巴瘤和白血病。我们相信,与单抗原靶向CD19 CAR-T细胞相比,候选产品的工程功能及其在多个治疗周期中的成本效益,将为患者提供更深入、更持久的反应。”

 

FT596是该公司专有的iPSC产品平台上的第三个现成的、iPSC衍生的NK细胞候选产品,在不到一年的时间里被FDA批准进行临床研究。该公司正在对FT516和FT500进行首次人体临床试验:FT516是一种工程化表达hnCD16的现成NK细胞疗法,用于治疗急性髓系白血病和B细胞淋巴瘤;FT500是一种现成的NK细胞疗法,用于治疗晚期实体瘤。

 

有望解决复发和成本难题

 

虽然CD19 CAR-T细胞疗法已在部分B细胞恶性肿瘤中显示出深刻的临床反应,但这其中并非所有患者对治疗有反应,即使是那些最初有反应的患者,反应的持久性仍然是一个关键挑战。肿瘤细胞表面靶抗原CD19的下调已被临床证实是重要的耐药机制之一。

 

FT596是一种含有三种活性抗肿瘤成分的细胞疗法,其独特的设计旨在克服CD19抗原逃逸

 

▲ FT596的独特设计(图片来源:Fate)

 

  • 针对NK细胞生物学优化的专有CD19 CAR,包含NKG2D跨膜结构域、2B4共刺激结构域和CD3-zeta信号传导结构域;

 

  • 除了靶向CD19的专利CAR外,FT596还表达了一种新的不可切割CD16(hnCD16)Fc受体,该受体经过修饰以增强抗体依赖性细胞毒性(ADCC),使CD19和其他抗原(如CD20)能够同时靶向;

 

  • FT596还表达白细胞介素-15受体融合蛋白(IL-15RF),这是一种有效的细胞因子复合物,可以促进NK细胞和CD8 T细胞的存活、增殖和反式活化,而不需要系统细胞因子的支持。

 

总之,FT596的这些特点是旨在最大限度地发挥治疗的效力和最小化毒性。


在FT596的临床前研究中,公司已经证明CAR和hnCD16靶向模式的同时激活与IL-15RF信号传导相结合,可以产生协同的抗肿瘤活性。与单独的受体激活相比,在淋巴瘤癌细胞中同时激活受体观察到增加的脱粒和细胞因子释放,表明双抗原结合可以引起更深和更持久的反应。另外,在由CD19+和CD19-肿瘤细胞组成的混合细胞组合物细胞毒性测定中,FT596与利妥昔单抗(CD20单抗)组合有效地消除了肿瘤细胞的异质群体,这是在单抗原靶向CD19 CAR-T细胞中未达到的结果。

 

另一方面,FT596源自克隆主诱导多能干细胞(iPSC)系。目前,Fate公司的iPSC产品平台已经得到了100多项已发布专利和100多项待批专利申请的IP组合的支持,用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品。

 

▲ 用于大规模生产通用NK细胞和T细胞产品的iPSC产品平台(图片来源:Fate)

 

去年6月,在权威期刊Cell Stem Cell上发表的一项新研究中,加利福尼亚大学圣地亚哥医学院(UCSD)和明尼苏达大学的研究人员报告说:在小鼠卵巢癌模型中,iPSC来源的CAR-NK细胞表现出与CAR-T细胞相似的活性,但毒性较低。该研究主要领导者为Dan Kaufman博士,相关专利已提交,其与Fate Therapeutics的科学家合作,以推进该技术的临床转化。

 

推荐阅读:Cell重磅:基于iPSC开发的CAR-NK现货细胞疗法,抗癌活性媲美CAR-T,且安全性更高丨医麦黑科技

 

CAR-NK

 

CAR-NK细胞能显著提高NK细胞疗效特异性,其原理是通过在NK细胞表面嵌合肿瘤特异性抗原受体,进而使NK细胞靶向识别并摧毁肿瘤细胞。有研究显示CAR-NK展示出较ADCC更强的细胞毒作用。在CAR的应用中,NK细胞较T细胞优势:


  • 许多临床研究证实,异体NK细胞不会引起移植物抗宿主反应(GVHD);

  • NK细胞不分泌引起细胞因子释放综合征(CRS)的炎症因子,如IL-1、IL-6;

  • CAR-NK细胞除了CAR介导的靶向杀伤之外,还可以通过NK细胞自身抗肿瘤的特性,识别并杀伤CAR靶标下调或缺失的肿瘤细胞,提高免疫治疗效果;

  • 异体NK细胞的来源广泛:包括外周血、NK细胞系、脐带血、诱导多能干细胞、NK-92等细胞系。

 

目前已有多项关于CAR-NK的临床试验,这些临床试验多集中于血液肿瘤以及尝试解决CAR-T未能解决实体瘤的研究。

 

博生吉医药科技(苏州)目前至少有4项分别靶向CD19、CD7、CD33 和MUC1的CAR-NK临床研究正在开展。

 

MD安德森癌症中心的研究人员正在研究CAR-NK细胞疗法,使用脐带血来源NK细胞,并经过基因改造插入了识别CD19的CAR。目前正在进行2017年开始的临床试验(NCT03056339)。受试者患有复发性疾病,并且正在关注B淋巴恶性肿瘤、非霍奇金淋巴瘤以及急性和慢性淋巴细胞白血病。

 

→ 2017年底,科济生物联合上海市肿瘤研究所、上海交通大学附属仁济医院在权威医学期刊Molecular Therapy发表了第一篇靶向GPC3的CAR-NK治疗肝细胞癌的研究论文。


结果显示,由科济生物联合上海市肿瘤研究所利用自主知识产权抗体制备的GPC3-CAR-NK细胞株(NK-92/9.28.z)在体内外均能够特异性地靶向并杀伤表达GPC3的肝细胞肝癌,并且不受血清水平可溶性GPC3、实体瘤低氧环境和TGF-β的影响。与目前的CAR-T细胞治疗相比,CAR-GPC3-NK治疗方案节约大量成本。

 

细胞疗法 3.0:iPSC来源

 

Fate公司认为,目前主流的患者自身(自体)或健康供体来源的细胞疗法都是“批量到批量”的工程,成本高昂且费时,并导致显著的产品异质性 - 每个生产批次都由初级T细胞中数以百万计的可变工程事件组成。

 

▲ 细胞疗法 1.0/2.0(图片来源:Fate)

 

那么,在早期成功的基础上,如何从同种异体过程过渡到转变为经济高效的优化细胞产品?答案可能是iPSC这样的可再生主细胞系

 

通过选择、表征和再生使用单个细胞,iPSC来源的细胞疗法有可能改变细胞癌症免疫治疗的游戏规则。

 
▲ 来自可再生主细胞系的通用、现成的细胞产品(图片来源:Fate)

 

NK疗法



早在2013年,Dan Kaufman博士(加州大学圣地亚哥分校医学院再生医学科和细胞治疗主任医学教授)和他的团队开发了一种从人类iPSC中大量扩增NK细胞的法,以用于癌症治疗相关成果在Stem Cells Translational Medicine上发表。

 

经过大量的临床前试验, FDA于去年11月批准Kaufman博士和Fate公司开展I期临床试验,测试iPSC衍生的同种异体NK细胞疗法FT500对晚期实体瘤患者的疗效。

 

2019年2月, Fate公司宣布FDA批准另一款NK细胞疗法FT516的IND申请,初步研究将评估其用于治疗某些晚期血癌的安全性和耐受性。

 

CAR-T疗法



去年5月,MesoblastCartherics宣布建立合作伙伴关系,开发用于治疗实体瘤的具有多种靶向受体的同种异体的现成CAR-T细胞。两家技术平台的结合旨在促进大规模生产iPSC来源的同种异体CAR-T细临床级制造和储存方法将用于将基因编辑的iPSC转化为潜在的无限数量的杀伤性T细胞,从而消除生产自体CAR-T细胞所需的昂贵资源,以为大量癌症患者提供具有成本效益的“现成的”CAR-T细胞治疗。

 

2019年7月,武田制药公司与京都大学的CiRA(iPS细胞研究与应用中心)宣布将该大学的首个基于iPSC的CAR-T疗法(简称iCART)授权给武田。武田将对该疗法进行临床开发,拥有开发和商业化iCART产品的独家权利,CiRA将获得该疗法临床开发和应用的里程碑付款。预计iCART将在2021年进行第一次人体测试。

 

此外,近期获得2.5亿美元融资的Century Therapeutics专注于开发针对血液和实体肿瘤的iPSC同种异体细胞疗法。其平台是一种可以从成体干细胞中产生的干细胞平台,具有无限的自我更新能力,可以进行多轮细胞工程改造。这些工程化改造将产生修饰细胞的主细胞库,从而可以扩大和分化成免疫效应细胞,提供大量的同种异体和同质治疗产品。


结语

 

基于iPSC的细胞疗法已经成为聚光灯下的新主角,就成本而言,有可能是从几十万美元转变到几千美元的巨大飞跃!

 

推荐阅读:当前基于NK细胞的肿瘤免疫治疗策略有哪些?| 星耀研究院
 
参考出处:
https://www.globenewswire.com/news-release/2019/09/03/1909968/0/en/Fate-Therapeutics-Announces-FDA-Clearance-of-IND-Application-for-FT596-Off-the-Shelf-iPSC-derived-CAR-NK-Cell-Cancer-Immunotherapy.html
https://fatetherapeutics.com/

梁皓,北京工业大学 生命科学与生物工程学院,北京 100124,CAR-NK细胞在癌症免疫治疗中的研究进展



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