面对肿瘤高复发率，韩为东团队开发出的双特异性CAR-T细胞初步临床数据积极丨医麦猛爆料
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2020年6月6日/医麦客新闻 eMedClub News/--目前，CAR-T细胞治疗已经在血液系统恶性肿瘤中取得重大突破，但是肿瘤的高复发率依然是CAR-T细胞治疗后影响患者长期生存的主要障碍。因此，科研人员一直在努力探索避免复发的方法。
近日，在ASCO 2020会议上，来自中国人民解放军总医院的韩为东团队报告了串联CD19/20 CAR工程改造的T细胞（CD19/20 TanCAR T细胞）治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（r/r B-NHL）的 1/2 期临床试验数据。
数据显示：该CAR-T细胞疗法在可控的细胞因子释放综合征(CRS)和CAR-T细胞相关性脑病综合征(CRES)的情况下，诱导了强大而持久的抗肿瘤反应。
令人满意的缓解率
CD19/20 TanCAR T细胞是一款CD19和CD20串联表达于T细胞表面的CAR-T细胞疗法（自体），与 CD137 和CD3ζ 信号域结合，目前正在进行一项开放性单臂 I/II a期试验（NCT03097770）。
该试验共纳入99例r/r B-NHL患者（包括DLBCL、PMBCL、CLL/SLL、MCL、TFL以及FL），其中有87例患者接受了CD19/20 TanCAR T细胞的输注。试验的主要目的是评估CD19/20 TanCAR T细胞的安全性和耐受性；次要目标是疗效、无进展生存期（PFS）和总体生存期（OS）。
数据截止至2020年1月31日，对74例可评估的患者进行了随访，中位时间为13.5个月，62例 (84%) 获得了客观缓解，55例 (74%) 获得了完全缓解；中位PFS和OS未达到。
安全性方面：62例患者 (71%) 经历CRS，61% 为1 级或2级，10%为3级或以上。2例患者 (2%) 发生了3级CRES。3起治疗相关死亡事件（2起为肺部感染，1起为肺泡内CAR-T细胞沉积）。
这项研究的最终目的是要解决CAR-T细胞疗法中观察到的高复发率，但总体而言，这款优化的串联CD19/20 CAR工程改造的自体T细胞疗法在B-NHL患者中似乎是可行的。
值得注意的是，尽管试验中纳入了身体情况不佳、具有高度侵袭性的肿瘤患者，但是通过CD19/20 TanCAR T细胞治疗，他们仍然能够获得令人满意的客观缓解率和完全缓解率。
肿瘤复发原因和解决策略
Emily作为一个标志性人物， 在接受CD19 CAR-T细胞治疗后达到一个长期的缓解。2020年5月10日，Emily Whitehead基金会表示，Emily已实现了“8年无癌生存”！
尽管Emily的事件轰动了全球医学界，但是不可否认的是，CAR-T治疗后的肿瘤高复发率仍然是临床亟待解决的问题。
目前，唯二两款上市的CAR-T细胞产品都是靶向CD19，我们就以CD19 CAR-T细胞为例，看看CD19 CAR-T治疗复发的几点原因。
CD19 CAR-T治疗复发的原因之一是CD19靶点的丢失，导致CD19 阴性复发。
早在2015年发表在 Cancer Discov 的一项基础研究发现，外显子2丢失后会导致CD19表达的下调，甚至消失。
而2018年发表在 Nature Medicine 上的研究对CD19阴性复发做出了另一种解释，大部分CD19阴性复发的病人发生了4号外显子的丢失，目前所用的大部分鼠源CD19 CAR-T都是来自于FMC63这个抗体的序列，而这个抗体序列结合位点就在胞外4号外显子的位置，因此4号外显子的丢失导致CD19 CAR-T不再去接触它，导致复发。
系别的转换
另一个CD19 CAR-T治疗后复发的原因，是系别的转换（比较少见）。2016年Blood杂志报道了2列MLL重排患者出现系别转换，2例患者在复发前后，免疫表型都是从淋系变成了髓系，而它的形态学表现也是从淋系变成了髓系。
CAR-T监控丢失
还有一类容易被临床大夫忽略掉的复发原因，就是CAR-T监控丢失。2014年新英格兰杂志发表的一项研究认为复发是发生在CAR-T丢失之后才出现的。
如果病人在一年之内出现CAR-T细胞丢失，复发风险比CAR-T持续一年以上病人的复发率高20多倍，所以这是CAR-T复发的另外一个原因。因此既要保证抗原不能丢失，同时也要保证CAR-T持续工作，最终才能帮助这群病人。
面对CD19靶点的丢失的情况，许多公司/机构正在开发双靶点和鸡尾酒/序贯的CAR-T疗法。
韩为东团队除了CD19/20 CAR-T，该团队还在研究CD19/22 CAR-T，目前读取的临床数据显示CD19/22 CAR-T拥有良好的持久性。当然，开发双靶点CAR-T的公司/机构还有杨森公司、亘喜生物、斯坦福大学医学院等。
此外，国内北京博仁医院的潘静团队、徐州医科大学附属医院血液科徐开林团队、武汉波睿达公司与华中科技大学同济医院周剑峰团队等都在研究鸡尾酒/序贯的CAR-T疗法。
其中武汉波睿达公司与华中科技大学同济医院周剑峰团队于Blood在线发表的研究，表明了CAR19/22 序贯CAR-T在有效性和安全性上均有优秀的表现，同时还能够降低单靶点造成的抗原逃逸复发的发生率。
另外，该研究还被 Lancet Oncology 于2019年11月7日刊发了针对于该项研究内容的新闻评论，评论指出“该序贯治疗策略的提出及良好的治疗效果为单独的CD19或CD22的CAR-T治疗复发患者提供了有效的解决手段，并为后续CD19/CD22的双CAR-T治疗提供了理论基础”。
除此之外，另一种常见的方法是在使用CAR-T疗法获得完全缓解后启动造血干细胞移植(HSCT)治疗。2019年6月，第24届EHA年会上，北京博仁医院的潘静医生展示了人源化CD22 CAR-T细胞疗法研究成果。
自2017年7月6日至2018年5月9日，北京博仁医院连续收治34例r/rB-ALL患者接受CD22 CAR-T细胞治疗。34例患者中，4例在接受CAR-T细胞治疗的30天内死亡，11例患者在接受CAR-T细胞治疗55天（40-70天）后桥接allo-HCT，一年无疾病生存期（DFS）为71.6%；在没有接受其他疗法的8例患者中，3例患者在6、6.6和14个月时仍保持完全缓解（CR），而5例患者复发，中位复发时间为3.4（1.7-6）个月。
该项研究表明，在没有额外治疗的情况下，CD22 CAR-T细胞治疗后的复发率较高，但CAR-T细胞治疗后桥接allo-HCT可以降低复发率。
聚焦肿瘤免疫、新型抗体、干细胞再生医学、基因治疗等四个热门生物医药领域，2020 BPIT 生物药创新技术大会将在中国南京国际青年文化中心拉开帷幕，相约2020年7月19-21日！
参考资料：
1.https://meetinglibrary.asco.org/record/188518/abstract
2.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT03097770?term=NCT03097770&draw=2&rank=1
3.https://www.targetedonc.com/view/optimized-tandem-car-t-cell-therapy-targeted-cd19-cd20-appears-feasible-in-b-nhl
4.高博医学论坛：潘静主任:CAR-T治疗难治复发B-ALL现状如何？为何复发，如何处理？
★ Moderna计划展开mRNA疫苗3期临床，国内外新冠疫苗研发进展动态不断 | 医麦新观察
★ 热点话题：首款A型血友病基因疗法即将上市，疗效和价格问题仍然存在丨医麦猛爆料