重磅：安进/百济神州首个靶向Claudin18.2的双抗获得IND受理，该靶点或将大有可为 | 医麦猛爆料
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2020年7月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--7月1日，安进（Amgen）/百济生物共同研发的Claudin18.2/CD3双抗AMG910的临床用新药申请（ IND ），获得中国国家药品监督管理局（NMPA）受理。这是国内首款靶向Claudin 18.2申报临床的双抗药物，也是国内第四款靶向Claudin 18.2申报临床的抗体药物，拟用于治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤疾病。
AMG910是一款靶向CD3和Claudin18.2的双特异性抗体药物，目前已经在国外申请并计划展开70位患者入组的1期临床试验，拟用于治疗胃癌患者。
除了AGM910外，国内目前已有三款靶向Claudin18.2开发的抗体药物申报临床，分别是科济生物的重组人源化抗Claudin18.2的单抗AB011、创胜集团的单抗药物TST001以及奥赛康药业的兔抗体ASKB589，均用于治疗胃癌、胰腺癌等实体瘤患者。
其中，科济生物开发的AB011，是我国自主研发的首个针对Claudin 18.2靶点的单抗，也是国际上首个针对该靶点的人源化单抗，临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性，目前该疗法已获批进入临床研究阶段。此外，创胜集团昨日刚刚宣布，公司单抗药物TST001在美国完成了首例患者给药。另外，全球进展最快的是国外安斯泰来（花费14亿美元收购）子公司Ganymed开发的IMAB362，目前已经入3期临床试验阶段。
国内除上述三家公司已经申报临床之外，天广实、凡恩世、瑞阳生物等生物技术公司也在开发Claudin18.2抗体。据统计，国内目前拥有Claudin18.2靶点抗体专利的公司至少有10家，竞争格局逐渐清晰。
▲ Claudin18.2抗体研发进展盘点
另外，值得一提的是，今年5月，科济生物还宣布其自主研发的CAR-T细胞注射液（CT041）的新药临床试验（IND）申请获得美国FDA许可，这是国际上首个针对Claudin 18.2的CAR-T细胞候选药品临床试验许可；前不久，该疗法在我国的IND申请也获得受理，或将不久后批准进入临床。
由此可见，国内针对Claudin18.2靶点的研发势头已初见端倪。那么，我们来看看该靶点竟是何方神圣吧！
胃癌热门靶点Claudin18.2
Claudin（CLDN）是人体正常组织中紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节。其家族包含至少24个成员，其中Claudin18有Claudin18.1和Claudin18.2两种异构体。
▲A：Claudin蛋白模型；B；Claudin18蛋白模型；C：CLDN18基因位点的结构及对应变体中外显子组成，方框分别表示CLDN18.1(E 1.1)和CLDN18.2 (E 1.2)特异的第一外显子4；D：CLDN18.1和CLDN18.2氨基酸序列比对，蓝色框表示第一个胞外环（ECL1）序列
以往研究表明，正常生理状态下，Claudin18.2仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，Claudin18.2很有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。
随后试验证明，在胃癌患者中，Claudin18.2只表达于分化型胃壁细胞，在正常组织中无表达。此外，Claudin 18.2在77%以上的胃癌患者以及80%以上的胰腺癌患者中都过表达，还在肺癌，食管癌以及卵巢癌等实体瘤中过表达。（注：Claudin 18.2属于紧密连接蛋白质家族，可以控制层细胞之间的分子流动。然而，在肿瘤中，紧密连接被破坏，Claudin蛋白质失去了其主要作用）
▲ Claudin 18.2（CLDN18.2）在胃腺癌以及胰腺癌中过表达（图片来源：blogs.shu.edu）
令人眼前一亮的临床数据
提及Claudin18.2这个靶点，还要从2016年ASCO会议上说起，当时针对该靶点的抗体IMAB362以黑马身份出现，成为了当年ASCO会议的最大亮点。
临床数据显示（NCT01630083），在高表达Claudin18.2晚期胃癌患者中，与单纯化疗相比较，IMAB362将平均疾病进展时间从4.8个月延长至7.9个月，中位总生存期从8.4个月到13.2个月。在Claudin18.2表达水平最高的患者中，化疗+IMAB362组的中位总生存期是16.7个月，而单纯化疗的中位总生存期是9个月。由此可见，IMAB362与化疗组合生存期是单一化疗的两倍（16.7 vs 9个月）。
随后，2017年8月，科济生物启动了一项全球首个针对Claudin18.2靶点的胃癌、胰腺癌CAR-T细胞疗法的临床研究，并开始招募患者。截止2018年8月31日，共入组并治疗了12例胃癌和胰腺癌晚期患者，入组时多名患者已有发生多器官转移；令人欣喜的是，经过治疗，CAR-T细胞在这些患者体内耐受良好，6名患者中有5名达到了客观缓解。这是CAR-T细胞在实体瘤领域里面目前达到的较高比例的客观缓解，可谓是CAR-T细胞治疗实体瘤的重要里程碑。
2019年ASCO年会议上，科济生物公布了该CAR-T细胞疗法最新临床数据：在11例评估患者中，1例（胃腺癌）完全缓解；3例（胃腺癌2例，胰腺腺癌1例）部分缓解；5例病情稳定；2例病情进展；总客观缓解率为33.3%。另外，未发生严重不良事件、治疗相关死亡或严重神经毒性事件。今年5月，该疗法（代号：CT041）获得FDA批准进入临床。
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参考资料：
1.CDE官网
2.https://acsjournals.onlinelibrary.wiley.com/doi/full/10.1002/cncr.32909
4.https://clinicaltrials.gov/ct2/show/NCT04260191
3.http://investors.amgen.com/static-files/f283e23c-5194-4d2a-be5f-07fb24d1ecec
4.https://www.amgenpipeline.com/
4.华人抗体：Claudin18.2抗体研发备受青睐！
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