CAR-T攻克实体瘤在路上，科济生物4个临床阶段CAR-T疗法，实体/血液瘤全面布局丨医麦新观察

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2020年5月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--2020年5月27日，根据中国国家药品监督管理局（NMPA）官网，由专注于开发CAR-T细胞和抗体药物的科济生物自主研发的靶向Claudin 18.2（ CLDN18.2）的自体CAR-T疗法（CT041）的临床试验申请获得NMPA受理。

日前（5月17日），这款CAR-T疗法的新药临床试验（IND）申请还获得了美国FDA批准，用于治疗用于治疗CLDN18.2表达阳性、既往经系统治疗后出现进展或复发的晚期胃腺癌/食管胃结合部腺癌、胰腺癌。据悉，这是国际上首个针对CLDN18.2的CAR-T细胞候选药品临床试验许可，对进展期胃癌和胰腺癌患者具有重大意义。

目前，CAR-T疗法已在血液肿瘤领域取得了亮眼的成绩，一直以来更多项目热衷于该领域的开发。但事实上，全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，CAR-T细胞在实体瘤方面的疗效尚有待突破，越来越多的开发商开始致力于突破这一局限，为这一极具希望的肿瘤治疗手段创造更多的价值。

Claudin 18.2（CLDN18.2）在胃腺癌、食管胃结合部癌、胰腺癌等多种肿瘤高表达，被认为是这些恶性肿瘤的治疗靶标。科济生物的CT041采用抗Claudin 18.2的杂交瘤人源化抗体scFv片段，共刺激信号采用CD28。

科济生物团队和上海交通大学医学院附属仁济医院上海市肿瘤研究所癌基因及相关基因国家重点实验室合作，于2019年发表了国际上首篇针对CLDN18.2靶点的CAR-T细胞研究论文，研究结果表明CLDN18.2靶向的CAR-T细胞可以在小鼠体内高效清除胃腺癌，并具有很好的安全性，有望成为胃腺癌等肿瘤的新治疗手段。

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难治性实体瘤（胃癌、胰腺癌）的新希望

Claudin（CLDN）是正常组织紧密连接最重要的一种蛋白质，具有4个跨膜结构域，参与机体生理过程如细胞旁通透性和电导的调节。其家族包含至少24个成员，其中CLDN18有CLDN18.1和CLDN18.2两种异构体。

研究表明，正常生理状态下，Claudin 18.2（CLDN18.2）仅在人胃上皮短寿细胞表面表达；但在胃癌、食管癌、胰腺癌、肺癌、卵巢癌、结肠癌等多种肿瘤中高表达，比如在50%-80%的胃癌患者存在该靶点的表达。因此，Claudin 18.2有可能成为胃癌、胰腺癌等实体肿瘤免疫治疗的有效靶标。

胃癌是世界上最常见的癌症之一，同时也是死亡率非常高的一种癌症。尤其在中国，全球每年新发的胃癌超过120万例，其中足足有一半是在中国，每年中国的死亡患者也达到了35万人。尽管近年来在治疗选择方面取得了进步，但是胃癌复发难以避免，晚期胃癌患者的五年生存率约为5–20％，中位总体生存期约为10个月。

而对于胰腺癌，其也是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年，是预后最差的恶性肿瘤之一。

目前，靶向治疗成为一种有效的晚期癌症的治疗方案。今年3月，中国迎来首个胃癌免疫疗法，PD-1抑制剂纳武利尤单抗（Nivolumab）获得NMPA批准，用于治疗既往接受过两种或两种以上全身性治疗方案的晚期或复发性胃或胃食管连接部腺癌患者。

针对胰腺癌，目前也有多种免疫治疗策略正在临床开发当中，并取得了较大进展。

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Claudin 18.2赛道

在Claudin 18.2靶点领域，除了CAR-T疗法，抗体药物是针对该靶点的主要开发方向，科济生物就同时开发了靶向Claudin 18.2的抗体药物和CAR-T疗法，据悉目前仅有该公司针对该靶点同时开发这两种治疗手段。

此外，国内还有创胜集团（由奕安济世和迈博斯合并而成）、奥赛康药业、天广实、瑞阳生物、凡恩世、吉凯基因、 道尔生物、昆药集团、健信生物医药、南京圣和等多家企业布局Claudin 18.2靶点。目前，科济生物、创胜集团（原迈博斯）、奥赛康药业的Claudin 18.2单抗药物已经进入临床。

• 在2019年9月，科济生物自主研发的重组人源化抗Claudin 18.2单抗注射液（AB011）的临床试验申请获得NMPA受理，并在2019年12月3日宣布已获得其临床试验默示许可，用于治疗Claudin18.2阳性实体瘤患者。这是我国自主研发的首个针对该靶点的单抗，也是全球首个针对该靶点的人源化单抗。临床前研究结果显示AB011有良好的安全性和有效性。

• 创胜集团的Claudin 18.2抗体TST001由迈博斯生物和专注于CMC和生产的奕安济世生物共同合作完成。其国内的临床试验申请于2020年1月获得NMPA受理，4月份的时候获得临床试验批准，拟在临床试验中单药或联合标准治疗用于治疗Claudin18.2表达阳性的晚期实体瘤，包括但不限于胃/胃食管结合部腺癌，胰腺导管腺癌，胆管癌，胆囊癌，肺腺癌等。同月，TST001还获得了美国FDA的临床试验批准。

  TST001是一种人源化的高亲和力抗CLDN18.2 抗体，可通过抗体依赖性细胞毒性 (ADCC) 杀死肿瘤细胞。通过工艺开发，降低了 TST001 的唾液酸糖蛋白，并显著增强了其对表达 CLDN18.2 的肿瘤的 ADCC 诱导活性。在临床前研究中，TST001 在多种肿瘤动物模型中显示有效，并且在 GLP 毒理学研究中具有良好的耐受性。

• 2020年4月16日，奥赛康药业的人源化Claudin 18.2抗体ASKB589的临床申请获得NMPA受理，这成为继科济生物、创胜集团后第三款申报临床的国产Claudin18.2抗体，拟用于胃及胃食管结合部癌、胰腺癌等适应症。

目前针对claudin18.2开发的药物中进展最快的是德国Ganymed公司开发的IMAB362（Zolbetuximab，claudiximab），这是首个靶向Claudin 18.2的一种嵌合型单克隆抗体。目前， Zolbetuximab在国外已处于临床III期阶段，针对胃癌及胃食管交界腺癌患者进行联合化疗药物的研究；在中国，其临床试验申请已于2019年1月获得了NMPA批准。

IMAB362是一种人鼠嵌合型抗体，能特异性识别并结合Claudin18.2蛋白的细胞膜外结构域ECL1而不与任何其他claudin家族成员结合（包括与Claudin18.1）。目前，IMAB362已获得FDA和欧盟授予的治疗胃癌和胰腺癌的孤儿药资格。

事实上，Claudin 18.2乃至Claudin家族蛋白的转化研究之前一直处于寂寂无名的状态，直到2016年ASCO会议，Ganymed公布了表柔比星、奥沙利铂、卡培他滨（EOX）联合或不联合IMAB362作为一线用药治疗CLDN 18.2阳性胃癌以及胃食管交界腺癌的II期临床研究（FAST）的积极数据（显著延长患者中位总生存期，而且安全可耐受），Claudin 18.2抗体突然以黑马之势夺得眼球，成为当年ASCO会议的最大亮点。

基于其优秀的研究数据，Ganymed被日本药企安斯泰来（Astellas）以14亿美元火速收购，Claudin 18.2从而迅速成为了极具潜力的热门靶点之一。

而值得注意的是，从以上靶向Claudin 18.2的候选产品不难看出，他们针对开发的适应症中都包括一个值得注意的领域----胃癌、胰腺癌，这也将为这类极难治疗的恶性肿瘤患者带来新的希望。

中美同时申报的优势

科济生物此次在国内获得临床试验受理的Claudin 18.2 CAR-T疗法（CT041）是其第4个进行临床申报的CAR-T项目，其中前3个均已获得临床批准（分别是靶向GPC3、CD19 和BCMA的CAR-T）。而值得注意的是，其中CT041和BCMA CAR-T（CT053）都是同时在中美进行了临床试验的申报，并且截止到2019年7月，CT053已在中国、美国、加拿大三个国家获批临床许可，目前已在国外开展临床试验。

而说到中美临床试验（IND）申报，在国内CAR-T领域，强生/杨森与传奇生物合作开发的JNJ-4528（LCAR-B38M，BCMA CAR-T）同样也选择了中美双报之路，这是国内首个获准临床的CAR-T疗法，也是首个获得FDA批准临床试验的中国自主研发的细胞疗法，在2018年5月就获得FDA批准开展临床试验。该产品预计2020年下半年将向美国FDA提交上市申请，用于治疗复发/难治性多发性骨髓瘤（r/r MM）。

中国细胞和基因治疗的发展抓住了历史性机遇，走在了世界的前列，越来越多的企业希望同时在中美两国进行IND申报。那么，为什么现在越来越多的公司选择在中美两国同时进行IND申报？

• 美国是全球最大的医药工业及投资市场

美国是全球最大的医药工业市场，是全球医药工业的必争之地。到2020年，美国将占全球医药市场份额40%以上，中国是美国的1/4。美国也是全球最大的医药投资集中地，全球3/4的投资在美国。

• 有利于节约时间、成本，迅速扩大海外市场

目前大陆市场因为4+7等因素导致各类仿制药价格调低，新药的每次注册也需要花费大量时间、经济成本，两方面都驱使企业不断提高竞争力以开拓新的市场。中美双报的实质意义便在于采用同一套项目研究和申报资料，同时在中美两国进行申报，节约时间与经济成本的同时，可达到开拓国际市场、增加收益的目的。

• 完备的药物数据

美国作为一个移民国家，基本包含了世界上所有的人种，临床数据比较可靠，有利于企业产品的后续全球上市推广。美国的法律法规也要求支持性的临床里面有美国人种的代表性。

对于有创新性有前瞻性的研发型药企来说，新药的研发势必要惠及全球的，在中美两国同时开展临床试验有助于药物数据的完善性，不同人种对药物有不同的反应，扩大样本数量有助于得到更完善的临床数据。

值得注意的是，中国美国虽然可以共用同一套项目研究和申报资料，但中美双方侧重点会有所不同，大致包括：综述资料、药学研究资料、药理毒理研究资料、临床试验有关资料等。中美双方主要不同的部分在CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究），中国CMC要求较为详细，并且要求所有材料在I期临床前提交，并在4个月内一次性补齐所有材料。而美国允许CMC资料随着研究计划的开展、研究范围的扩大以及可获得信息量的增加而逐步提交。

虽然美国对CMC（生产工艺、杂质研究、质量研究及稳定性研究）是比较宽松的态度，但对CMC的数据也不能轻视。

今年5月中旬，美国FDA就出于对CMC部分的担忧，拒绝了BMS/蓝鸟生物今年3月递交的BCMA CAR-T（bb2121，ide-cel）生物制品许可申请（BLA），但没有额外的临床或非临床数据要求。而作为首个递交上市申请的靶向BMCA的CAR-T疗法，BMS也表示计划不迟于2020年7月底重新提交BLA。5月22日，bb2121在欧洲药品管理局（EMA）的上市许可申请（MAA）获受理， 并确认了MAA的完整性，已开始集中审查程序。

CAR-T治疗实体瘤：道阻且长

CAR-T疗法在血液瘤已经取得重要突破，而在实体瘤领域还有很长的路要走，幸运的是，目前细胞治疗领域对于攻克实体瘤的兴趣日益浓厚，在活跃的临床前细胞疗法中，较大部分是针对实体肿瘤设计的。

科济生物作为一家致力于开发创新型CAR-T细胞等肿瘤免疫治疗药物的生物制药企业，具有管广泛的CAR-T研发管线，针对的靶点覆盖了GPC3、CD19、BCMA、Claudin18.2、EGFR/EGFRVIII等。

2019年1月，其靶向GPC3的CAR-T细胞产品获得NMPA批准临床试验，是我国首个用于治疗实体瘤的CAR-T细胞药物。目前，该公司已发起了5项CAR-T细胞治疗血液瘤（2项）和实体瘤（3项）的探索性临床研究。

▲ 科济生物在研管线（图片来源：科济生物官网）

目前，开发克服免疫抑制性肿瘤环境、肿瘤可及性和浸润性、以及优化CAR-T功能的方法和技术，是CAR-T领域提高实体肿瘤治疗水平的研究焦点。下表描述了一些CAR-T治疗实体瘤的策略，其重点是同时解决多个逃避机制并广泛适用于不同的实体瘤适应症。

• 溶瘤病毒+CAR-T细胞

2020年4月6日，Cell子刊Molecular Therapy: Oncolytics杂志上发表了一项关于CAR-T细胞联合溶瘤病毒治疗实体瘤的研究性论文，描述了一种利用溶瘤病毒选择性地递送表面抗原到实体肿瘤的方法，增强了同源CAR-T细胞的抗肿瘤活性，强调了工程化设计肿瘤在促进过继细胞达到有效治疗中的潜力。

溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段，且越来越多的临床证据表明，它可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，成为联合治疗策略中的理想对象。

对于CAR-T疗法，溶瘤病毒被认为是其联合策略的理想对象在于：（1）它可选择性感染和/或在恶性细胞中复制，以尽量减少CAR靶向健康组织的传递；（2）已经有证据表明溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整为更有利于T细胞活性的微环境（3）溶瘤病毒有能力选择性地裂解被感染的细胞并招募内源性抗病毒免疫应答（4）已经具有在临床试验中证明了安全性和有效性，并获得FDA批准的产品。

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• 新型细胞因子系统助力CAR-T

2020年2月3日，Nature Biotechnology上发表了一篇研究性文章，描述了应用于CAR-T的一种新型的细胞因子系统p40/IL23，他们发现IL23细胞因子可以特异性地作用于激活状态下的CAR-T细胞并提高其在识别肿瘤抗原后的增殖以及在多个实体肿瘤模型中的抗癌功能；相比于之前利用IL2或者IL15提高CAR-T细胞增殖的研究，该细胞因子系统在抗癌功能、特异性和安全性上具有独特的优势。

这项研究来自美国北卡罗莱纳大学教堂山分校（University of North Carolina at Chapel Hill）的Gianpietro Dotti教授和其博后许扬团队，目前已经在美国申请了专利并会在不久的将来进入临床测试阶段。

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• 利用CRISPR/Cas9编辑技术

2020年2月，中国科学院动物研究所王皓毅课题组在JCI insight杂志上发表题为“TGFβ inhibition via CRISPR promotes the long-term efficacy of CAR-T cells against solid tumors”的研究性论文。文中利用CRISPR/Cas9技术将CAR-T表面的TGFβ受体2（TGFBR2）基因进行编辑，并在多种实体瘤模型小鼠中证实TGFBR2编辑的CAR-T在TGFβ富集的环境中具有更强更持久的肿瘤清除能力。

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• RNA疫苗驱动CAR-T细胞

2020年1月2日，BioNTech公司在Science杂志上发布了题为“An RNA vaccine drives expansion and efficacy of claudin-CAR-T cells against solid tumors”的文章。报道了该公司利用一种创新型的RNA疫苗方法CARVac，促进CAR-T细胞扩增并保持其针对实体瘤的持久性疗效的新型疗法BNT211的临床前数据，在开始治疗后的两周内，移植的人类卵巢肿瘤完全消退。

BNT211是一种靶向癌胚抗原Claudin 6（CLDN6）的自体CAR-T细胞疗法，文章提到，CARVac作为广泛使用的RNA疫苗方法，能够显著提高CAR-T细胞疗法的功效。BioNTech计划在2020年启动BNT211的第1/2期临床试验，用于实体肿瘤，包括卵巢癌、睾丸癌、子宫癌和肺癌。

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• 神奇金属薄膜，送CAR-T细胞直达实体瘤

已知对于实体肿瘤，经静脉注射的CAR-T细胞不仅难以进入肿瘤并以战胜癌症所需的数量与肿瘤结合，也难以在肿瘤病灶形成的不利微环境中生存。2019年12月9日，Fred Hutchinson（弗雷德哈钦森） 癌症研究中心的Matthias Stephan团队在 Nature Biomedical Engineering 杂志上发表了一项研究，他们成功研制了一种可以将CAR-T细胞直接“空降”至肿瘤组织周围的金属网膜。

他们选择用于修复骨折、矫正牙齿和防止动脉阻塞的金属——镍钛，制成了厚度为10微米，具有类似迷宫自上而下视图的直线图案结构的金属薄膜。研究人员在镍钛薄膜上涂上了纤维蛋白和刺激分子（CD3、CD28和CD137）。该纤维蛋白是一种存在于血液中的纤维蛋白，为T细胞提供爬行需要的“手柄”，刺激分子则模拟T细胞接收的信号，使其快速扩增。因此这不仅仅是一个被动的递送装置，还是一个释放平台，可以触发CAR-T细胞的扩增，从而克服肿瘤对免疫细胞的防御。

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• 重塑肿瘤微环境

2019年11月13日Cellectis公司的研究人员发表在Nature Communications上的研究显示，通过使用该公司专有的TALEN® 技术，重新利用T细胞活化途径的三个主要参与者TCRα、CD25和PD1基因，从而使得CAR-T细胞能够通过以肿瘤和时间依赖性方式微量分泌促炎细胞因子白介素12(IL-12)重塑肿瘤微环境。

这种新的“smart” CAR-T治疗方法能够通过微分泌治疗蛋白对肿瘤进行感知和反应，从而提高其对抗癌细胞的能力。这种严格控制工程化T细胞产生、分泌或递呈外源目的蛋白的新工程策略将对开发下一代基于T细胞的疗法有重要意义。

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• 分泌型CAR-T

2019年6月27日，OncoSec公司与美国哈佛大学医学院达纳-法伯癌症研究所(Dana-Farber cancer Institute)以及由Wayne Marasco博士(美国著名的癌症免疫学研究人员)领导的顶尖CAR-T细胞研究实验室展开合作，开发针对三阴性乳腺癌和其他实体肿瘤的CAR-T疗法，该方法旨在通过靶向两种抗原的双特异性CAR以减轻脱靶毒性，并且利用检查点阻断抗体的分泌以消除TME中的免疫抑制。

这是基于Wayne Marasco博士实验室开发出的一种专有策略，通过使用双特异性CAR系统来限制脱靶(on-target/off-tumor)毒性，该系统中的两个单链可变片段(scFv)被连接起来，以驱动细胞内足以激活/杀死T细胞的信号。只有当两个靶标同时作用于肿瘤时，才会触发这种激活/杀伤。这种设计有望大大降低CAR-T细胞介导不可控的免疫副作用，从而提高安全性。

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类似地，Eureka Therapeutics (优瑞科公司)和MSKCC(纪念斯隆凯特琳癌症中心)团队也在设计一种分泌免疫调节抗体的CAR-T细胞。这种CAR-T细胞分泌迷你版本的PD-1检查点阻断抗体(ScFvs are smaller)，在体内的持续时间均比传统CAR更长，同时，还产生了更好的治疗结果。

2019年7月22日，马萨诸塞州综合医院和哈佛医学院的研究人员在Nature Biotechnology上发表了一项研究，将先前的CAR-T细胞改造为“微型药房”。具体来说，他们构建出一种分泌双特异性T细胞衔接蛋白（bi-specific T-cell engager, BiTE）的CAR-T细胞，针对胶质母细胞瘤。

首先，识别单个特定靶点的CAR-T细胞无法有效击退肿瘤；另一方面，胶质母细胞瘤位于脑中，抗体得通过血脑屏障才能起效，这对于分子量较大的BiTE有难度。为此，研究团队把表达BiTE的基因导入原来的CAR-T细胞，当T细胞进入大脑后，再持续产生BiTE“咬住”肿瘤细胞，募集并激活T细胞达到杀伤肿瘤的作用。

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• 对抗T细胞衰竭

2019年2月27日发表在Nature杂志上的一项研究表明，拉霍亚免疫学研究所(LJI)的科学家们发现了一种对抗T细胞衰竭的方法，使CAR-T细胞疗法更加有效。他们的新研究表明，一个名为Nr4a的转录因子蛋白质家族在调节与T细胞衰竭相关基因方面发挥着重要作用。通过小鼠模型，科学家们证明，用缺乏这些Nr4a转录因子的CAR-T细胞治疗小鼠，可以使肿瘤变小，存活率更高。

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2019年12月4日，斯坦福大学医学院研究人员发表在Nature上的一项研究发现，一种编程CAR-T细胞的新方法可以延长它们的活性，并增强它们抗癌效力。他们发现T细胞衰竭与IL-2产生过程中的一个严重缺陷有关，同时AP-1转录因子基序染色质的可及性增加以及bZIP和IRF转录因子过表达也与衰竭T细胞功能障碍有关。结果显示，经典AP-1因子c-Jun（一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因）的功能缺陷是T细胞耗揭的关键原因。

而通过过表达c-Jun来恢复CAR-T细胞的平衡后，即使在通常会导致细胞衰竭的条件下，这些细胞在实验室中仍然保持活跃和增殖状态，并能延长患者（小鼠）生存寿命。研究人员证明了在五种不同的小鼠体内肿瘤模型中，使用过表达c-Jun的CAR-T细胞具有增强扩增潜能、增强功能效力、减少终末分化和提高抗肿瘤效力的作用。另外，过表达c-Jun还能增强CAR-T细胞靶向实体瘤的能力，为CAR-T的临床治疗提供新思路。

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我们期待这些具有潜力的候选产品在后续能取得顺利的临床（前）研究进展，早日造福更多患者！

参考资料：

1.中国国家药品监督管理局（NMPA）官网

2.Jiang H, Shi Z, Wang P, et al. Claudin18.2-specific chimeric antigen receptor engineered T cells for the treatment of gastric cancer. J Natl Cancer Inst 2019;111(4):409-18.

3.文中出现的各文献和公司官网

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