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2020年5月28日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，Alnylam宣布，美国FDA已接受其在研RNAi疗法Lumasiran的新药申请（NDA），并授予优先审评资格，用于治疗1型原发性高草酸尿症（Primary Hyperoxaluria Type 1，PH1）患者。预计FDA将于今年12月3日对该申请做出回复。如果获得批准，这将是Alnylam公司获得FDA批准的第3款RNAi疗法。
此前，该药物已获得美国FDA授予的孤儿药资格和突破性疗法认定，以及EMA授予的PRIME药品认定。另外，该公司目前还向欧洲药品管理局（EMA）递交了该疗法的营销许可申请（MAA），并已获得EMA的加速审评资格。
原发性高草酸尿症I型(PH1)是一种超级罕见病，由过量的草酸生成导致肾衰竭（草酸主要从尿中排泄，因此肾脏是其沉积的主要靶器官），具有显著的发病率和死亡率，目前尚无批准的治疗方法。Lumasiran是第一个证明了能够大量减少草酸尿排泄的潜在疗法，草酸尿是导致该疾病临床表现的关键有毒代谢物。Lumasiran是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶(glycolate oxidase, GO)的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生。▲ Lumasiran的作用机制（图片来源：Alnylam）据悉，该NDA和MAA的提交是基于Lumasiran的III期研究ILLUMINATE-A的积极数据，ILLUMINATE-A是一项随机、双盲、安慰剂对照试验，在全球八个国家16个临床中心入组了30例年龄≥6岁的PH1患者。此外，2019年12月，Alnylam公司公布了 ILLUMINATE-A 的部分数据，数据显示：ILLUMINATE-A III期研究达到了其主要疗效终点和全部次要终点。具体来说，与安慰剂相比，Lumasiran在3至6个月的24小时尿草酸盐排泄达到了主要疗效终点。该研究还在全部六个次要终点上取得了统计学上显著的结果。此外，Lumasiran也展示了令人鼓舞的安全性和耐受性。该研究的完整结果将在2020年6月16日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布。Alnylam公司表示向FDA和EMA提交的上市申请中，包括了 ILLUMINATE-A 的完整研究结果。 Alnylam正在开展另外两项全球性III期研究，以扩大Lumasiran的覆盖范围，其中一项针对6岁以下的PH1患者，另一项针对伴有晚期肾病的所有年龄段患者。
事实上，除了Alnylam在利用RNAi疗法治疗高草酸尿症，另外一家领先的RNAi治疗药物开发企业Dicerna Pharmaceuticals也在开发针对原发性高草酸尿症（PH）的项目Nedosiran（曾称为DCR-PHXC）。与Lumasiran不同的是，Nedosiran的适应症更广泛，针对I、II和III型原发性高草酸尿症（PH1、PH2、PH3）。Nedosiran利用了Dicerna专有的GalXC™ RNAi技术平台，作用原理为抑制乳酸脱氢酶（LDH）酶，该酶催化PH1，PH2和PH3患者体内草酸盐合成路径中的最后一步。3月31日，Dicerna公司公布了Nedosiran的PHYOX™3的试验数据，PHYOX™3研究（NCT04042402）是一项开放标签扩展研究，适用于6岁或以上之前参加过PHYOX临床开发计划试验的PH患者，旨在评估PH患者长期使用Nedosiran的安全性和有效性。在PHYOX™3中，24小时内正常和接近正常的尿草酸水平分别定义为<0.46mmol和0.46-0.6mmol。初步的中期数据显示：第一亚组的4例PH患者草酸水平恢复正常或接近正常；Nedosiran耐受良好，没有注射部位反应（指在注射后四个小时或更长时间发生），也没有与药物相关的严重不良事件。与Alnylam公司一样，Dicerna也计划在2020年6月16日在荷兰阿姆斯特丹举行的OxalEurope国际大会上公布更多的试验数据。然而，事情总是出人意外，在我们以为这对竞争对手将会上演一场“龙争虎战”的时候，结果他们“握手谈和”了！事实上，这两家公司曾一度因商业机密陷入法律纷争，直到2018年春季才得以解决。4月6日，Alnylam和Dicerna公司联合宣布，双方将就其ALN-AAT02和DCR-A1AT，开展一项治疗与α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症相关肝病（α-1肝病）治疗药物的研发合作。此外，两家公司还为其治疗原发性高草酸尿症（PH）的Lumasiran和Nedosiran的研究计划达成了各自知识产权的交叉许可。在交叉许可协议中，Alnylam和Dicerna授予了彼此与PH治疗研究计划相关的知识产权的非排他性交叉许可，以确保双方都可以自由开发和商业化各自的候选产品，并规定Alnylam根据lumasiran的全球净销售额向Dicerna支付分成，Dicerna根据nedosiran的全球净销售额向Alnylam支付分成。目前，这笔交易正在等待反垄断机构的批准。包括患者群体、投资人以及双方公司都对该合作表示兴奋，但是对于Vertex、Intellia Therapeutics和Arrowhead Pharmaceuticals等三家公司来说却是一个“不那么妙”的信号，因为这三家公司都拥有α-1抗胰蛋白酶（A1AT）缺乏症的计划。尤其是Arrowhead，因为其α-1肝病项目ARO-AAT也是一种RNAi疗法。另外，Allena Pharmaceuticals的草酸脱羧酶口服制剂ALLN-177也正在进行II期试验；瑞典生物技术公司OxThera正在招募患者参加其基于细菌的生物制剂Oxabact的III期试验。
Alnylam：今年有望将两款RNAi疗法推向市场
Alnylam Pharmaceuticals是开发RNAi(RNA干扰)药物的领导者，目前，该公司正在四个疾病领域大力发展创新的RNAi药物：遗传疾病、心脏代谢疾病、肝感染性疾病，以及中枢神经系统(CNS)和眼部疾病。此前，该公司就计划了在未来2-3年内将要多达四款RNAi疗法推向市场，除了Lumasiran之外，还有治疗高胆固醇血症的inclisiran、治疗血友病的fitusiran、治疗ATTR淀粉样变性的Vutrisiran。其中，inclisiran有望在今年提交上市申请。▲ Alnylam已上市和预计未来上市的产品（图片来源：alnylam）其中，inclisiran是Alnylam与The Medicines Company(简称：MDCO)合作开发的一款RNAi降脂疗法。早在2013年，MDCO公司就和Alnylam签订协定，合作推进inclisiran的研发。根据该协议的条款，Alnylam完成inclisiran临床前研究和I期临床研究，由MDCO领导并资助其II期之前的开发以及潜在的商业化。2019年，诺华(Novartis)刚以97亿美元收购了MDCO公司。Inclisiran，通过RNA干扰技术特异性靶向细胞内PCSK9合成，以帮助清除血液中的坏胆固醇。2019年，MDCO公司公布了inclisiran的综合临床数据，其中涉及3600多名ASCVD(动脉粥样硬化性心血管疾病)和FH(家族性高胆固醇血症)的高危患者。在全部试验中，inclisiran均表现出有效且持久的LDL-C(低密度脂蛋白胆固醇)降低，并具有良好的安全性和耐受性。此外，inclisiran可在患者常规治疗期间进行给药，给药周期为每年两次，有助于改善患者依从性，并持续性降低LDL-C水平。现如今，Alnylam手握全球两款已上市的RNAi药物（Onpattro和Givlaari），如果一切顺利的话，Alnylam将有可能在本年度将另外两款RNAi疗法推向市场，即拥有多达4款RNAi药物。▲ 两款已上市的RNAi药物
2018年，该公司的Onpattro(patisiran)获美国和欧盟批准，成为了全球首个获批的RNAi药物，用于成人遗传性转甲状腺素蛋白(hATTR)淀粉样变性引起的周围神经病变(多发性神经病, polyneuropathy)。2019年，该公司的Givlaari(givosiran)获得美国FDA批准用于治疗急性肝卟啉症(AHP)成人患者，成为全球第二个获批的RNAi药物。相比于第一个上市的Onpattro应用的毒性较大的脂质体递送技术，Givlaari是采用Alnylam公司的增强稳定化学ESC-GalNAc共轭技术开发的RNAi药物，该技术可使皮下给药具有更强的效力和持久性。同时，Givlaari也是使用该技术开发并上市的第一款产品。https://www.biospace.com/article/fda-grants-priority-review-to-alnylam-s-rnai-therapy-for-primary-hyperoxaluria-type-1/