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2019年12月27日/医麦客 eMedClub/--12月26日，台湾生物制药公司OBI Pharma (台湾浩鼎)宣布，美国食品和药物管理局(FDA)授予其抗体-药物偶联物(ADC药物)OBI-999“孤儿药”(Orphan Drug)称号，用于治疗胰腺癌。
OBI-999是一种新型、首创（first-in-class）的ADC药物，选择性靶向糖脂抗原Globo H，这是一种在多达15种上皮癌症中表达的抗原。OBI-999采用了专有的连接技术，为癌症治疗提供了一致的药物-抗体比（DAR）。OBI-999利用一种Globo H抗体靶向高表达Globo H的癌细胞，通过抗体的特异性向目标癌细胞内释放小分子化疗药物，直接对其进行细胞毒性治疗，这种Globo H靶向抗体OBI-888目前正处于1/2期临床试验(NCT03573544)，以测试其作为免疫肿瘤治疗的安全性和有效性。
在多种类型肿瘤（胰腺、肺、胃和乳腺）的临床前异种移植动物模型中，OBI-999在各种剂量下均显著缩小了肿瘤体积。在临床前单剂量和重复剂量毒理学研究中，OBI-999的耐受性良好，并显示出良好的安全性。台湾浩鼎拥有OBI-999的全球权利。今年8月31日，OBI-999的I/II期临床研究获FDA批准IND；日前（12月18日），这项评估OBI-999的首个人体临床研究，已在美国得克萨斯大学MD安德森癌症中心正式启动 （ NCT04084366），拟纳入胃、胰腺、结肠直肠癌、食管癌等实体瘤患者。
胰腺癌治疗现状
胰腺癌是一种恶性程度很高的消化道肿瘤，具有“难发现、难治疗、易转移”的特点，被称为“癌中之王”，其发病率和死亡率近年来明显上升。5年生存率<1%，中位生存期不到20个月，如果出现转移，生存期不到半年，是预后最差的恶性肿瘤之一。由于胰腺解剖位置比较深且神经不丰富，即便出现疼痛、上腹部饱胀等不适，由于缺乏典型症状，常会和胃病混淆干扰诊断，因此胰腺癌早期的确诊率不高，一般当增大的肿瘤压迫到了周围神经引起剧烈疼痛时才会被发现，而此时大多已经到了晚期。
尽管胰腺癌治疗手段较多，但由于疾病恶性程度太高，总体疗效并不那么满意，手术治疗死亡率较高且治愈率很低。更糟糕的是，目前临床试验已经证实，常规的免疫检查点抑制剂单药治疗胰腺癌几乎无效，多药联合的策略以及CAT-T细胞疗法也在尝试在这一适应症上取得一些进展。
贝勒医学院的Smaglo博士曾表示，“胰腺癌仍然是最具挑战性的实体肿瘤之一，在超过40年的时间里，其治疗和生存率没有看到一个有意义的改善。大多数患者接受高强度化疗，化疗往往有严重的不良反应，我们迫切需要其他治疗方法。”
OBI公司的首席营销官Tillman Pearce博士指出：“鉴于我们在胰腺癌异体移植模型中观察到的OBI-999的高效力以及许多胰腺癌高表达Globo H，其可能为胰腺癌患者提供治疗，我们对这种潜在的价值感到非常兴奋。”
在早期的肿瘤治疗方式中，化疗为主要的治疗手段，截至到今天，化疗仍然是众多疾病中为数不多的治疗选择。但众所周知的是，化疗导致的严重的毒副作用也给患者造成极大的痛苦。为了减少化疗药物对健康细胞的损害，如何使得细胞毒性药物能够准确输送到病灶部位，选择性地杀伤肿瘤细胞渐渐被提上了日程。另一方面，抗体药物的爆发式发展在疾病市场中占据了相当大的比重。 抗体的应用价值不仅体现在治疗方面，同时也是药物靶向输送的理想载体。利用单克隆抗体可以将化疗或其他可杀伤肿瘤细胞的药物靶向输送至肿瘤病灶部位。因此，将化疗药物和抗体药结合在一起的设想应运而生。抗体-药物偶联物(ADC药物)是一类由单抗、细胞毒性药物以及将两者连接起来的连接头（linker）组成的一类新型靶向药物。其设计初衷是提高化疗的有效性，并降低其毒性。由于抗体具有靶向性（可识别癌细胞表面抗原），因此可将细胞毒性分子选择性地直接“运送”到肿瘤细胞中，在发挥抗癌作用的同时，又避免对健康细胞产生影响。随着一周前（12月20日），阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共（Daiichi Sankyo）联合开发的靶向HER2的ADC药物Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，DS-8201)被美国FDA批准用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗，全球迎来FDA批准的第8款ADC药物。
基于ADC药物的抗癌潜力，该领域迎来了发展的机遇，业界和市场对ADC领域也保持了相当的热度和兴趣，其中当然也少不了资本的投入。国外专注于提供ADC技术服务的公司比较多，也基本控制了目前该领域常用的技术专利。国内也有多家企业在这一领域布局，同时也看好其应用前景。
今年2月，Seattle Genetics还花重金在ADC领域进行扩大布局，与Immunomedics达成协议，以20亿美元获得后者的ADC药物IMMU-132（靶向Trop2）的全球独家研发、生产及商业开发权利。IMMU-132日前已被FDA授予了IMMU-132二线治疗三阴乳腺癌的突破性的药物资格、治疗SCLC和NSCLC的快速通道资格以及治疗SCLC和胰腺癌的孤儿药资格。目前，该产品的上市申请已获美国FDA受理。2019年3月底，阿斯利康宣与第一三共 (Daiichi Sankyo)达成合作协议，将共同负责ADC药物DS-8201作为单药或联合疗法，在日本以外地区的开发和商业化进程 (第一三共保留日本的权益)。为此，阿斯利康将向第一三共支付总计69亿美元的费用，包括13.5亿美元的预付款和高达55.5亿美元里程碑付款（DS-8201已获得上市批准）。同样看重ADC药物市场前景的AbbVie斥资58亿美元收购Stemcentrx公司处于III期阶段的ADC药物--Rova-T，借此进军实体瘤领域。不幸的是，该药的研发并没有AbbVie起初预想的那样发展，8月29日，据AbbVie公布Rova-T的III期MERU研究的中期分析结果显示，Rova-T作为一线维持疗法相比安慰剂对于晚期小细胞肺癌患者的生存期没有显著改善，其安全性结果与之前的数据相当。因此，在几经挣扎后，AbbVie接受独立数据监测委员会的建议，终止了MERU的研究，正式放弃Rova-T的开发，而此前在该药上的巨额投入全部打了水漂。反观国内，目前尚无ADC药物获批上市，多种ADC处于不同临床试验阶段。就当前各药企的ADC获批进度来看，处于临床I期的居多，进入临床III 期的百奥泰的BAT8001一枝独秀，荣昌生物的ADC已开展多个适应症的II期临床。而其他药企大多临床申报中或已获批临床，而且近年临床申报项目在逐年攀升。截至目前，国内已经申报约20款ADC新药，但靶点相对集中，大部分针对HER2，其余分别分布在EGFR、Trop2、c-MET、CD20、CD30。
百奥泰的BAT8001（靶向HER2）目前已进入III期临床，用于晚期HER-2阳性乳腺癌；是国产ADC药物进展最快的，也是国内首个进入III期临床的国产ADC药物。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。
另外，BAT8003是百奥泰生物自主开发的注射用重组人源化抗Trop2单克隆抗体-美登素偶联物，是国内首款针对该靶点提交IND的药物。2019年1月，BAT8003获得NMPA的临床批件，目前正在开展临床 I 期试验，拟用于治疗Trop-2阳性晚期上皮癌，主要包括乳腺癌、非小细胞肺癌和尿路上皮癌等。荣昌生物开发的RC48（靶向HER2）是国内第一个进入临床试验的ADC药物，标志着我国ADC药物技术获得突破性进展。RC48致力于治疗HER2过度表达的胃癌、乳腺癌、肺癌、卵巢癌、膀胱癌等多种癌症的抗体偶联药物。
2017年12月，由北京大学肿瘤医院副院长郭军教授作为组长的RC48-C005项目，一项评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期临床试验，正式启动。
2019年ASCO大会公布的结果显示，RC48在43例二线及多线尿路上皮癌受试者中确证后的客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%。目前，国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48的上述疗效结果证明了其在治疗临床运用潜力和前景。
今年8月23日，科伦药业控股子公司KLUS PHARMA INC收到FDA签发的书面通知，批准其“注射用SKB264”抗体偶联药物（ADC）在美国开展临床试验。非临床研究数据已经表明，注射用SKB264在TROP-2阳性的乳腺癌、胃癌、肺癌和结直肠癌动物模型中的抗肿瘤活性显著，兼具良好的安全性和耐受性。2019年12月3日，君实生物以3,000万元首付款获得杭州多禧生物开发的DAC-002（注射用重组人源化抗Trop2单抗－Tub196偶联剂）的许可权（除日本、韩国以外的全部亚洲国家及区域）。今年11月，DAC-002的临床试验申请获得受理。这款ADC针对滋养层细胞表面抗原2(Trop-2)靶点，拟用于治疗Trop2阳性的三阴性乳腺癌/小细胞肺癌/非小细胞肺癌/胰腺癌。此外，多禧生物研发的新一代ADC药物DX126-262(DAC-001)已获得NMPA的临床试验批件，治疗Her2阳性乳腺癌、胃癌。美国临床申报正在进行中。除DAC-001和DAC-002外，该公司后续的两个ADC药物（DAC-003（治疗脑瘤）和DAC-004（治疗结直肠癌））将在2019年进行安评试验。除上述罗列的布局ADC药物的公司外，国内还有恒瑞医药、浙江医药、东曜药业、上海医药、浙江特瑞思、嘉和生物、上海美雅珂生物、齐鲁制药、海正药业、昭华生药、三生国健、复星医药等公司也在ADC药物有布局。另外，近两年来也新出现了几家专注于ADC技术领域的公司，如迈百瑞、联宁生物、诺灵生物、启德医药等。由于ADC药物的特性，它分别占据了抗体药和化学药物一部分市场，这也使得对ADC的市场争夺进一步加剧。但从首款ADC批准上市至今经过近20年的发展，我们有理由相信随着新技术和新策略的不断涌现，ADC在肿瘤甚至其他疾病治疗中的应用将会蓬勃发展。
1.https://www.biospace.com/article/releases/obi-pharma-granted-fda-orphan-drug-designation-for-the-treatment-of-pancreatic-cancer-for-its-antibody-drug-conjugate-adc-targeted-cancer-therapy-obi-999/2.https://www.biospace.com/article/releases/obi-pharma-announces-initiation-of-a-phase-1-2-study-of-its-antibody-drug-conjugate-adc-targeted-cancer-therapy-obi-999/3. 佰傲谷BioValley：多禧生物申报靶向Trop2的ADC药物，为国内第二
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