FDA加速批准膀胱癌ADC新药上市，国内对标药荣昌生物RC48已进入临床，前景看好 | 医麦猛爆料
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2019年12月19日/医麦客 eMedClub/--今日，美国FDA加速批准Seattle Genetics公司和安斯泰来（Astellas）公司联合开发的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC药物）Padcev（enfortumab vedotin-ejfv）上市，用于接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。两个公司于今年7月16日向美国FDA递交的生物制剂许可申请（BLA），这一批准比预定的PDUFA日提前了近4个月。
Seattle Genetics的首席医疗官Roger Dansey博士指出，“Padcev是首个被批准用于这种侵袭性疾病患者的抗体药物偶联物。”目前来看这是FDA批准上市的第七款ADC药物。
这项批准是基于一项包含125名患者的临床试验（EV-201）的结果，参与试验的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者都已经接受过铂基化疗和PD-1/PD-L1抑制剂的治疗。客观缓解率44%，完全缓解率为12%，部分缓解率为32%。中位缓解持续时间为7.6个月，分别到达了主要终点和次要终点。另外，enfortumab vedotin的一项III期临床试验（EV-301）研究正在进行中，以支持其全球注册。
“FDA批准Padcev对膀胱癌患者来说是个好消息，”膀胱癌宣传网络的首席执行官Andrea Maddox-Smith说，“尽管近年来已经批准了治疗膀胱癌的新药，但大多数晚期膀胱癌患者仍然面临着治疗选择少的困境。”
ADC药物改变尿路上皮癌的治疗现状
尿路上皮癌是最常见的膀胱癌种类，占膀胱癌患者总数的90%。2018年全球约有55万人确诊患有膀胱癌，死亡人数约20万；中国新发病例数8.2万例，死亡3.8万例。对于不能手术的转移性尿路上皮癌患者，含铂药物化疗的一线治疗在早期还是比较有效的，但出现耐药情况后导致肿瘤复发和疾病进展时，其二线治疗的选择却极为有限。
近年来，虽然在肿瘤免疫治疗上取得突破，欧美国家先后批准了几个抗PD-1/PD-L1抗体药物，用于尿路上皮癌的二线治疗，但整体缓解率仅20%左右，疗效并不显著。尤其对于对PD-1/PD-L1抑制剂产生耐药性的患者来说，他们的治疗选择更加有限。
2016年5月，Tecentriq获FDA加速批准用于既往接受化疗的患有局部晚期或转移性尿路上皮癌成人患者的二线治疗，适用于以含铂类化疗药物治疗期间或治疗后疾病进展或术前/术后接受铂类药物化疗12个月内疾病恶化的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者。成为全球第一个上市的PD-L1药物。
2017年2月2日，FDA批准Opdivo用于铂类药物耐受的局部晚期或转移性尿路上皮癌患者，这类患者在含铂类药物化疗期间或者化疗后，或在含铂类药物化疗的新辅助治疗或辅助治疗12个月内出现了进展。
2017年5月18日，FDA批准Keytruda单药用于局部晚期或转移性尿路上皮癌患者一线治疗，这些患者无法使用顺铂化疗。此外，FDA也同时批准Keytruda用于含铂化疗期间/之后或者新辅助/辅助含铂化疗12个月内出现疾病进展的局部晚期或转移性尿路上皮癌的二线治疗 。
此外，今年4月12日，杨森公司的Balversa（erdafitinib）被FDA批准上市，成为FDA批准的首款针对转移性膀胱癌的靶向疗法，用于治疗含铂疗法化疗后疾病进展的FGFR3或FGFR2突变的局部晚期或转移性膀胱癌，为转移性尿路上皮癌患者极为有限的二线治疗手段中提供了多一项选择。但值得注意的是，复发晚期尿路上皮癌患者中FGFR突变只占20%左右。
因此，大部分需要二线治疗的转移性尿路上皮癌患者依然处于长期无药可治的困境当中。为此类患者开发有效的治疗手段显得尤为紧迫，而ADC药物以其独特的作用机制为这类患者提供了治疗新选择。
冲刺一线疗法
Enfortumab Vedotin是一款采用Seattle Genetics公司独有的抗体偶联技术将抗Nectin-4单克隆抗体与微管破坏剂MMAE连接起来生成的抗体-药物偶联物（ADC）。靶点Nectin-4是一种粘附分子，在包括尿路上皮癌在内的多种实体肿瘤中高度表达，它是安斯泰来公司发现的ADC靶点。
▲Padcev的作用机理（图片来源：Seattle Genetics官网）
目前全球针对该靶点的在研新药非常少，并且也仅有Enfortumab vedotin开发到了后期阶段。Enfortumab vedotin曾凭借I期临床试验（EV-101）研究的结果在适应症尿路上皮癌上获得了FDA授予的“突破性药物”资格。
今年9月28日，Enfortumab vedotin一线治疗转移性尿路上皮癌的I期临床EV-103研究取得积极结果被宣布，研究中45例患者总响应率达到71%（32/45），完全缓解率为13%（6/45），这将Enfortumab Vedotin提升至转移尿路上皮癌的一线治疗地位，Seattle Genetics也因此股价大涨12%，Astellas Pharma股价上涨6%。
日前（2019年），Seattle Genetics/Astellas Pharma还与默沙东达成了合作协议，将联合开展enfortumab vedotin与Keytruda用于一线治疗局部晚期或转移性尿路上皮癌的临床试验。
面对患者迫切的用药需求，国内的制药公司也致力于解决这一难题。在2019年ASCO大会上，中国创新药企荣昌生物展示的其在研ADC药物RC48的在此适应症领域的初步临床试验结果引起了人们极大地关注。RC48是我国自主研发的首个进入人体临床试验的ADC药物，标志着我国ADC药物技术获得突破性进展。
RC48针对的靶点是肿瘤细胞表面HER2抗原，HER2是一个常见的致癌基因，有相当多的尿路上皮癌呈HER2阳性，在HER2高表达肿瘤中位列第三。2017年12月，由北京大学肿瘤医院副院长郭军教授作为组长的RC48-C005项目，一项评价注射用重组人源化抗HER2单抗-MMAE偶联剂（RC48-ADC）治疗HER2阳性局部晚期或转移性尿路上皮癌患者的有效性和安全性的II期临床试验，正式启动。
2019年ASCO大会公布的结果显示，RC48在43例二线及多线尿路上皮癌受试者中确证后的客观缓解率（cORR）高达51.2%，疾病控制率（DCR）高达90.7%。目前，国内外尚未有治疗HER2阳性尿路上皮癌的药品获得上市批准，RC48的上述疗效结果证明了其在治疗临床运用潜力和前景。
医麦小贴士
以HER2为靶点的ADC药物，国内还有百奥泰的BAT8001，不过其适应症是HER2阳性的晚期乳腺癌。BAT8001目前已进入III期临床，是国产ADC药物进展最快的。预计将在2021年完成临床研究总结报告并申报中国NDA。
Tecentriq加铂类化疗的组合疗法与单纯化疗相比，显著降低了先前未经治疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（mUC）的疾病恶化或死亡（PFS）的风险。在中期分析中观察到积极的总体生存（OS）结果。IMvigor130是目前首个在先前未经治疗的晚期膀胱癌中显示出积极结果的免疫治疗组合疗法III期临床研究。
面对如此乐观的临床开发进展，我们有理由期待更多的创新药物能改变膀胱癌的治疗现状！
参考出处：
https://www.fda.gov/news-events/press-announcements/fda-approves-new-type-therapy-treat-advanced-urothelial-cancer
荣昌官微
Seattle Genetics官网
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