Nature​：T细胞耗竭有望被解决，CAR-T疗法攻克实体瘤展现新希望丨医麦猛爆料

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2019年12月13日/医麦客 eMedClub/--近日，斯坦福大学医学院研究人员的一项研究显示，一种编程CAR-T细胞的新方法可以延长它们的活性，并增强它们抗癌效力。这一研究是在感染了人类白血病和骨癌细胞的小鼠身上进行的，研究人员希望在未来18个月内开始对白血病患者进行临床试验，并最终将试验扩展到实体癌症患者。研究结果于12月4日发表在Nature上。

如今，距离2017年诺华的Kymriah与kite的Yescarta两款CAR-T疗法的上市已近过去两个年头，由于它们商业化的成功和癌症患者的市场潜力，CAR-T细胞疗法近年来成为癌症免疫治疗最热门的领域之一。一直以来，CAR-T细胞在治疗血液癌症方面临床疗效显著，获批上市的两款CAR-T也都是针对的血液肿瘤，然而事实上只有不到一半接受治疗的患者能够实现病情的长期控制。

之所以疗效不持久，与这类基因工程细胞在最初的活性爆发后会进入耗竭状态密切相关。这里的T细胞耗竭是指，肿瘤微环境中的CAR-T细胞在持续抗原刺激下会变得反应迟钝，抑制受体越来越多，失去稳定增殖和主动攻击癌细胞的能力。同时，这种T细胞耗竭也使CAR-T细胞在实体瘤领域的发展受到了极大的限制。而导致T细胞衰竭的关键机制至今仍是未解之谜，几年来，克服这种“疲惫”一直是癌症研究人员的一个关键目标。

斯坦福癌症研究所副主任Crystal Mackall博士表示：“我们知道，T细胞的力量足以根除癌症，但这些相同的T细胞已经进化出了天然的‘刹车’，可以在T细胞一段长时间的活性状态后降低它们的反应效力。我们已经开发出一种方法来减轻这种疲劳反应，提高CAR-T细胞对血液和实体瘤的活性。”

延长CAR-T细胞活性的关键：c-Jun基因

为了更好地了解当T细胞变得“耗竭”时细胞内发生了什么，以及是否有可能抑制这种耗竭，斯坦福大学医学院的科学家们使用了一项名为ATAC-Seq的技术。利用该技术，他们能够精确定位调控回路过表达或低表达（ overexpress or underexpress）的基因组区域。

Mackall说：“当我们使用这项技术来比较健康和耗竭T细胞的基因组时，发现了基因表达模式的一些显著差异。”特别是，研究人员发现耗竭的T细胞表现出调节细胞蛋白质水平的主要基因的活性失衡，从而导致抑制细胞活性的蛋白质增加。

▲耗竭CAR-T细胞中的AP-1家族标志（图片来源：参考来源1）

具体来说，为了研究表达CAR受体的人类T细胞耗竭的生物学机制，研究人员使用了一个带有tonically信号的CAR的模型系统，它诱导了耗竭的显著特征。他们发现T细胞衰竭与IL-2产生过程中的一个严重缺陷有关，同时AP-1转录因子基序染色质的可及性增加以及bZIP和IRF转录因子过表达也与衰竭T细胞功能障碍有关。结果显示，经典AP-1因子c-Jun（一种增加与T细胞活化相关蛋白表达的基因）的功能缺陷是T细胞耗揭的关键原因。

而通过过表达c-Jun来恢复CAR-T细胞的平衡后，即使在通常会导致细胞衰竭的条件下，这些细胞在实验室中仍然保持活跃和增殖状态。这些修饰后的CAR-T细胞治疗的白血病小鼠的存活时间比常规CAR-T细胞更长。不仅如此，它们还能够减轻肿瘤负荷并延长患有人类骨肉瘤小鼠的寿命。

▲c-Jun过表达增强了耗竭CAR-T细胞的功能（图片来源：参考来源1）

▲JUN修饰CAR-T细胞在非最佳刺激下增强了对抗白血病的体内活性（图片来源：参考来源1）

这项研究中，研究人员证明了在五种不同的小鼠体内肿瘤模型中，使用过表达c-Jun的CAR-T细胞具有增强扩增潜能、增强功能效力、减少终末分化和提高抗肿瘤效力的作用。

Mackall表示：“CAR-T细胞领域的人一直在思考这些细胞是否也可以用来对抗实体肿瘤。现在我们已经开发出一种方法，可以使细胞不衰竭，并提高它们对小鼠实体瘤的活性。尽管还需要做更多的工作来在人类身上进行测试，但我们希望我们的发现将产生下一代CAR-T细胞，并为患有多种癌症的人带来治疗的希望。”

一直以来，常规CAR-T疗法因其对实体瘤疗效不佳，而临床应用范围受限，此次研究团队也发现，过表达c-Jun能增强CAR-T细胞靶向实体瘤的能力，为CAR-T的临床治疗提供新思路。

▲ c-Jun过表达增强了CAR-T细胞在实体瘤中的疗效（图片来源：参考来源1）

这项突破性研究的策略有望解决CAR-T细胞这类新兴治疗药物进展的主要障碍，随着更多深入研究的展开，我们有理由期待CAR-T治疗终会在实体瘤治疗上迎来曙光！

参考出处：

https://www.nature.com/articles/s41586-019-1805-z

https://www.sciencedaily.com/releases/2019/12/191205130609.htm

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