Cell子刊：一种重组溶瘤病毒递送表面抗原，联合同源CAR-T细胞治疗实体瘤展现潜力丨医麦黑科技
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2020年4月10日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Cell子刊Molecular Therapy: Oncolytics杂志上发表了一项关于CAR-T细胞联合溶瘤病毒治疗实体瘤的研究性论文，描述了一种利用溶瘤病毒选择性地递送表面抗原到实体肿瘤的方法，增强了同源CAR-T细胞的抗肿瘤活性，强调了工程化设计肿瘤在促进过继细胞达到有效治疗中的潜力。
CAR-T治疗实体瘤的局限性
众所周知，嵌合抗原受体(CAR)-T细胞治疗已经彻底的改变了癌症的治疗方法，靶向CD19的CAR-T细胞已经成为一种极具希望的癌症免疫治疗策略，在治疗难治性B细胞恶性肿瘤中获得了持久的缓解。目前为止，已经上市的两款CAR-T细胞产品（Kymriah和Yescarta）均是针对血液肿瘤，包括已经提交上市申请，有望在今年上市的几款CAR-T产品（KTE-X19、liso-cel、bb2121），也依然局限在淋巴瘤、多发性骨髓瘤等血液系统恶性肿瘤适应症上。
而将这些成功转化为实体肿瘤可以说是该领域面临的最紧迫的挑战，因为事实上全球约90％的癌症病例是实体肿瘤，但一直以来，与血液肿瘤相比，实体瘤上缺乏选择性和高表达的表面抗原、抗原异质性，免疫抑制性微环境，以及实体瘤厚实的物理屏障等让细胞疗法难以有效发挥。
具体来说，首先，实体肿瘤常伴有骨髓来源的抑制细胞，这些细胞有助于形成免疫抑制、抗炎的微环境，从而抑制T细胞的功能和增殖。其次，虽然谱系限制性抗原如CD19均有表达，并且B细胞发育不全是一种临床可控制的表型，但要在实体瘤恶性细胞上确定一种一致且选择性表达的CAR靶标，以防止脱靶毒性，这已被证明是极其困难的。此外，CAR-T细胞对靶细胞的识别高度依赖于抗原密度，这表明即使实体肿瘤表达了与肿瘤相关的靶点，如果它们抗原表达水平低，可能仍然对治疗没有反应。
实体瘤已逐渐成为细胞疗法治疗癌症的主战场，近年细胞治疗领域对实体肿瘤的兴趣也日益浓厚，而CAR-T疗法作为一种极具潜力和应用价值的癌症治疗策略，科学家们试图通过它来攻克实体瘤的探索也从未停止。针对公认的实体肿瘤抗原（包括GD2、间质素、BCMA、PSMA、EGFRvIII、MUC1和NY-ESO-1）的CAR-T细胞都在积极研究中。
溶瘤病毒：联合疗法的理想对象
溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）的原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。
作为免疫疗法的新生力量，近几十年来，溶瘤病毒是治疗策略引起了广泛关注，相关研究也取得了巨大进展。2015年FDA批准的Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒）上市，用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物，也是目前严格来说上市获得认可的唯一一款溶瘤病毒产品。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。
在溶瘤病毒对抗癌症的两种方式中后者起着重要的作用，溶瘤病毒在快速裂解肿瘤细胞的同时会释放肿瘤特异性抗原，诱发全身性的抗肿瘤反应，增加肿瘤组织处的天然免疫系统细胞，但肿瘤微环境也会通过各种调节方式来抑制这些免疫细胞的抗肿瘤反应，降低了溶瘤病毒的治疗效果。
对于CAR-T疗法，溶瘤病毒被认为是其联合策略的理想对象在于：（1）它可选择性感染和/或在恶性细胞中复制，以尽量减少CAR靶向健康组织的传递；（2）已经有证据表明溶瘤病毒可以将实体瘤的免疫抑制微环境重新调整为更有利于T细胞活性的微环境（3）溶瘤病毒有能力选择性地裂解被感染的细胞并招募内源性抗病毒免疫应答（4）已经具有在临床试验中证明了安全性和有效性，并获得FDA批准的产品。
工程化设计肿瘤的溶瘤病毒
在CAR-T治疗实体瘤方面，迄今为止，克服那些挑战的努力主要集中在CAR-T细胞的效力和持久性上。放疗、溶瘤病毒、检查点阻断等联合治疗可绕过肿瘤微环境的免疫抑制作用，逆转T细胞衰竭，防止抗原逃逸。基因工程也被用来破坏T细胞激活或者“装甲”T细胞(有维持活性的细胞因子的)的负调节因子。
但是，尽管有新的方法来改善CAR-T细胞的功能，却很少有人致力于为有效的过继细胞治疗而工程化设计肿瘤；而且缺乏选择性高表达于恶性细胞上的可靶向的表面抗原仍然是一个主要的未解决的挑战，这一限制也使得新的CARs必须针对每一种新提出的抗原而设计。
为了克服依赖实体瘤内源性抗原的挑战，此次的研究描述了一种使用溶瘤病毒选择性地将异位CAR靶向抗原递送到恶性细胞的方法，从而为实体肿瘤CAR-T细胞治疗提供一种潜在的通用方法。
在这项概念验证中，研究团队以CD19作为模型抗原，设计了一种重组溶瘤牛痘病毒(VV)，可选择性诱导恶性细胞表面表达CD19（mCD19 VV），然后结合靶向CD19的CAR-T细胞治疗肿瘤。
研究人员分别通过体内和体外实验验证了这一策略，通过mCD19 VV，CD19 CAR-T细胞对两种肿瘤类型（黑色素瘤和神经胶质瘤）的活性增强。在B16黑色素瘤的模型中，与抗原不匹配的组合相比，这种组合明显延缓了肿瘤的生长，提高了中位生存期。研究还发现，CD19的传递可以提高CAR-T细胞对表达低水平同源抗原的肿瘤细胞的活性，提示其在对抗抗原低逃逸方面的潜在应用。
该方法代表了以肿瘤为中心的CAR-T细胞治疗方法在概念上的一个重要进展，并可能使实体肿瘤CAR-T细胞治疗成为一种通用的方法，这种方法不局限于知道特定的肿瘤表面抗原。
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结语
全球肿瘤药物市场预计到2025年将以7.6%的年复合增长率达到1765亿美元，大型制药公司越来越有兴趣利用病毒的力量来对抗癌症。据估计，到2025年，单是治疗性癌症疫苗市场就将超过150亿美元，而国内外溶瘤病毒的热度从未退减，各制药公司在该领域的资金投入和布局仍在继续。
CAR-T作为癌症免疫治疗创新策略的中坚力量，是广大癌症患者治愈的希望，突破其局限，开发更广泛的用途，是其目前发展的重要方向。CAR-T与溶瘤病毒的联合攻克实体瘤早有尝试，我们期待这一研究的创新策略能为癌症患者的有效治疗提供更多的可能。
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参考资料：
https://www.cell.com/action/showPdf?pii=S2372-7705%2820%2930043-7