安斯泰来领导的研究，为溶瘤病毒的联合治疗策略再添佐证丨医麦猛爆料
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2020年1月18日/医麦客 eMedClub/--免疫检查点抑制剂和溶瘤病毒是目前治疗癌症强有力的手段，二者联合的策略也是目前众多公司与研究者的研究方向。安斯泰来（Astellas Pharma）与日本Tottori大学合作1月15日发表在Science Translational Medicine上一篇题为《Intratumoral expression of IL-7 and IL-12 using an oncolytic virus increases systemic sensitivity to immune checkpoint blockade》的文章，证明了将溶瘤牛痘病毒与抗程序性细胞死亡1（PD-1）或抗细胞毒性T淋巴细胞抗原4（CTLA4）抗体相结合，可以进一步提高小鼠的抗肿瘤活性。
溶瘤牛痘病毒显示出抗肿瘤活性
研究人员设计了一种溶瘤牛痘病毒，可提供IL-7和IL-12两种细胞因子，以帮助刺激抗肿瘤免疫反应。该病毒对于小鼠黑色素瘤的抑制率为92.9％，结肠癌为53.3％，肺癌为53.3％，并且抗PD-1或抗CTLA-4抗体结合使用该治疗更加有效。
▲ 溶瘤牛痘病毒显示出抗肿瘤反应（图片来源：Science Translational Medicine）
此外，研究人员发现，在双侧肿瘤小鼠的一侧注射该牛痘病毒对两侧的肿瘤都有治疗作用，并且肿瘤完全消退的小鼠能够抵抗相同肿瘤细胞的再次攻击，表明小鼠建立了长期的抗肿瘤记忆。
安斯泰来投资合作
近两年来，安斯泰来公司与其他生物公司达成了许多投资与合作协议，2019年8月21日，安斯泰来风险管理资助Oncorus，B轮融资7950万美元，致力研发溶瘤病毒疗法。B轮融资使Oncorus能够将其潜在客户转移到临床中及提名静脉注射的病毒候选药物。
安斯泰来公司和Seattle Genetics公司联合开发的靶向Nectin-4的抗体药物偶联物（ADC药物）PADCEV™（enfortumab vedotin-ejfv）上市获美国FDA加速批准，用于接受过PD-1/L1抑制剂的治疗和含铂化疗的局部晚期或转移性尿路上皮癌（最常见的膀胱癌类型）患者。
2019年12月3日，安斯泰来与Audentes Therapeutics双方达成最终协议，Astellas Pharma将以每股60美元的价格现金收购Audentes，交易总价值约30亿美元。Audentes是一家领先的基因药物研发公司，基于其AAV基因治疗技术平台和专有的制造专业技术，开发三种模式的项目：基因替换、矢化外显子跳跃和矢化RNA敲除。
12月底，其以1.2亿美元首付款收购了拥有CAR技术专利的Xyphos公司，Xyphos成为安斯泰来的全资子公司，此次收购价值高达6.65亿美元。根据协议，Astellas Pharma将获得Xyphos的创新和专有的ACCEL(Advanced Cellular Control through engineered Ligands)技术平台，以及行业领先的免疫肿瘤学人才，以开发新的和潜在的更好的免疫细胞疗法。
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安斯泰来和英国Adaptimmune Therapeutics公司达成一项价值高达8.975亿美元的合作协议，共同开发和商业化干细胞来源的同种异体T细胞疗法（CAR-T和TCR-T）。
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溶瘤病毒联合策略的相关进展
溶瘤病毒是免疫疗法的新生力量，近几十年来，这一治疗策略引起了广泛关注，相关研究也取得了巨大进展。但是目前严格来说上市获得认可的产品只有一款2015年FDA批准的Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。其目前在Clinical Trials上注册的临床试验达46个，与各种治疗手段及药物联用的临床试验为27个，多项与免疫检查点抑制剂如PD-1单抗Keytruda、CTLA4单抗Yervoy等联用的临床试验已经给出了令人兴奋的结果。
加拿大的Oncolytics Biotech公司宣布将罗氏PD-L1抗体atezolizumab(Tecentriq® )纳入溶瘤病毒pelareorep(Reolysin®)的临床开发计划。pelareorep是一种静脉注射的呼肠孤病毒，诱导选择性肿瘤溶解并促进发炎的肿瘤表型，使“冷”肿瘤变“热”，通过先天性和适应性免疫反应来治疗多种癌症。
Oncolytics Biotech的首席医疗官Rita Laeufle表示：“随着研究的继续，预计数据将进一步证明pelareorep可以增强炎症过程并与检查点阻滞协同作用。”
此前，该公司已经进行了pelareorep联合化疗和默沙东的PD-1抗体pembrolizumab(Keytruda® )静脉注射治疗晚期/转移性胰腺癌的Ib期临床试验。今年6月，该公司与默克和辉瑞达成协议 - 将Pelareorep与紫杉醇、PD-L1抗体Avelumab(Bavencio®)联合开发，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性(HR+/HER2-)的转移性乳腺癌。
去年12 月，武田制药（Takeda Pharmaceutical）宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics公司达成约10亿美元的合作协议，旨在利用Turnstone公司专有的牛痘病毒平台来治疗癌症。双方将携手推进Turnstone公司的主要候选产品RIVAL-01在肿瘤治疗中研发并且共同开发基于牛痘病毒平台的其他候选产品。
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▲ 资料来源：Nature Reviews Drug Discovery
结语
溶瘤病毒和免疫检查点抑制剂是目前治疗癌症的有效手段，这篇研究只是在小鼠身上看到效果，前期的基础研究可以指导相关公司与科研单位的在治疗道路上继续推进，癌症是全世界首要的死亡原因之一，攻克的难度也非常巨大，让我们期待研究者更多的好消息，将治愈之路继续推进！
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