溶瘤病毒联合检查点抑制剂会是未来吗？丨医麦新观察
点击阅读原文，抢先报名！
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2019年7月28日/医麦客 eMedClub/--目前，在研的大多数溶瘤病毒也都是采用瘤内注射的给药方式，全身性的静脉注射方案是对溶瘤病毒安全性的一大挑战，而来自加拿大的Oncolytics Biotech正是为数不多专注于此的溶瘤病毒公司，并且取得了不错的进展。
2018年9月，该公司宣布将罗氏PD-L1抗体atezolizumab(Tecentriq® )纳入溶瘤病毒pelareorep(Reolysin®)的临床开发计划。pelareorep是一种静脉注射的呼肠孤病毒，诱导选择性肿瘤溶解并促进发炎的肿瘤表型，使“冷”肿瘤变“热”，通过先天性和适应性免疫反应来治疗多种癌症。
推荐阅读：Oncolytics Biotech宣布将静脉给药的溶瘤病毒与罗氏PD-L1抗体Tecentriq联合治疗丨医麦猛爆料
一年不到，7月23日，该公司公布了pelareorep联合atezolizumab治疗早期乳腺癌患者的3例临床数据。
全部3名患者均显示出肿瘤中免疫组织化学阳性病毒复制 - 3名患者中有2名显示超过50％的肿瘤细胞被感染，即静脉内给药后，在肿瘤部位产生炎症和T细胞募集。
在所有患者中都注意到肿瘤细胞上PD-L1表达的增加，并且早期数据表明， T细胞克隆性与高度感染肿瘤的病毒复制之间存在相关性。重要的是，pelareorep和atezolizumab的组合没有观察到单药以外的副作用。
Oncolytics Biotech的首席医疗官Rita Laeufle表示：“随着研究的继续，预计数据将进一步证明pelareorep可以增强炎症过程并与检查点阻滞协同作用。”
此前，该公司已经进行了pelareorep联合化疗和默沙东的PD-1抗体pembrolizumab(Keytruda® )静脉注射治疗晚期/转移性胰腺癌的Ib期临床试验。今年6月，该公司与默克和辉瑞达成协议 - 将Pelareorep与紫杉醇、PD-L1抗体Avelumab(Bavencio®)联合开发，用于治疗激素受体阳性、人类表皮生长因子2阴性(HR+/HER2-)的转移性乳腺癌。
溶瘤病毒联合ICB抗体会是未来吗？
免疫检查点阻断(ICB)抗体通过靶向受体或配体检查点蛋白，如程序性细胞死亡蛋白1(PD-1)及其配体(PD- L1)或细胞毒性T淋巴细胞相关蛋白4 (CTLA-4)，阻断免疫抑制肿瘤信号并恢复抗肿瘤免疫反应。
无论是单独使用还是联合使用，与标准的治疗方法相比，ICB抗体在各种实体肿瘤的客观应答率和生存率方面均有显著提高。
▲ 图片来源：Wikiwand
然而，许多患者对ICB无反应。在ICB背景下，控制免疫介导的肿瘤细胞成功清除的因素尚不完全清楚，定义肿瘤反应性的明确生物标志物的研究仍在继续。ICB在肿瘤浸润淋巴细胞(TILs)水平高、突变负担高、PD- L1表达增加的肿瘤中效果最好，这些反应性肿瘤被称为免疫“热”。与此同时，在免疫“冷”肿瘤中观察到缺乏治疗益处。
这是由于缺乏肿瘤相关抗原(TAAs)、低密度的TIL、抑制性免疫细胞亚群(如中性粒细胞、巨噬细胞、调节性T细胞、髓样抑制细胞或自然杀伤细胞)的浸润，和免疫抑制物质(如IL-10、吲哚胺-2,3-双加氧酶(IDO)、CD73、PD-L1和前列腺素E2(PGE2))的表达。
当前，旨在恢复T细胞功能的第二代免疫修饰剂并没有提供基于临床前研究的可重复的、持久的临床益处，包括激活肿瘤坏死因子受体家族成员的激动剂抗体(如OX40、4-1BB和糖皮质激素诱导的TNFR相关蛋白(GITR))和靶向肿瘤微环境(TME)内免疫抑制通路的化合物(如IDO、TNF-β和精氨酸酶1)。下一代ICB抵抗治疗解决方案亟待挖掘，目的是创建免疫“热”肿瘤。
溶瘤病毒(OVs)是一种理想的免疫反应平台，可增强目前对ICB反应较差的患者的免疫反应和肿瘤类型，其基础是它们能够通过多种机制自我放大和介导抗肿瘤活性。虽然有关OV如何最有效地部署ICB仍有待了解，但它们可用于促进淋巴细胞的募集，诱导PD-1/PD-L1的表达以增加反应和逆转对ICB的抗性，或者有利于改变抗肿瘤免疫反应的其他成分。
其机制包括直接裂解肿瘤、调节TME、TIL募集、启动CD8+ T细胞和先天免疫细胞介导的免疫反应，以及血管修饰(如抑制肿瘤血管生成和新生血管形成)。OVs还可以促进免疫原性细胞死亡，从而释放危险相关分子模式(DAMP)，随后吸引先天免疫细胞(尤其是树突状细胞)到肿瘤中，并介导肿瘤特异性T细胞在TME中的募集和成熟。此外，它们可以被操纵成为体内生物递送载体，以扩大免疫炎症和病毒感染的启动能力。
OVs的肿瘤细胞感染和细胞毒性的选择性可以通过增强肿瘤细胞对抗病毒/抗微生物信号传导途径的敏感性而自然发生，例如由细胞核酸传感器(STING、RIG-I、MDA5和Toll样受体)介导的信号通路，或依赖于致癌信号通路，其被抗病毒反应抑制并且不会影响正常细胞。
另一种选择是，肿瘤选择性可以通过对OV的直接基因修饰来实现，以去除正常细胞复制所需要的基因，而不是肿瘤细胞，从而限制宿主的范围。
虽然武装OVs和非武装OVs的这种肿瘤选择性作用机制已经得到了临床前/临床的验证，但作为单一疗法使用时，其疗效有限。
到目前为止，只有一种OV被批准在美国和欧洲使用，那就是talimogene laherparepvec(T- VEC)。T-VEC是一种经基因改造的单纯疱疹病毒1型(HSV-1)，基于关键的III期OPTiM试验数据被批准用于晚期黑色素瘤，该试验显示了T- VEC的治疗效果和良好的耐受性。
利用OVs作为一个平台，给它们注入转基因，既可以增强它们现有的免疫介导活动，也可以在TME中引入新的免疫调节模式，这可能大大增强对ICB的应答，尤其是在免疫“冷”肿瘤中。
OVs的有限毒性及其修饰TME的能力，为与其他具有互补作用机制的抗癌药物联合治疗提供了诱人的机会。
推荐阅读：原创丨溶瘤病毒联合检查点抑制剂的赛道火热，各大公司正争先恐后地采取行动丨医麦猛爆料
▲ 资料来源：Nature Reviews Drug Discovery
临床上最先进的OV联合策略是与PD-1和PD-L1抑制剂的组合，早期数据表明具有实质性的前景。然而，很明显，许多肿瘤类型需要OV和免疫疗法的替代组合，而不仅仅是简单的PD-1-PD-L1阻断。
2017年，顶尖学术杂志Cell报道了一项Ib期临床研究，21例晚期黑色素瘤患者接受T-Vec与PD-1抗体Keytruda联合治疗。中位随访18.6个月的时间内，患者耐受良好，没有发生剂量限制性毒性。令人振奋的是，客观反应率(ORR)达到62％，完全反应率(CR)为33%(所有肿瘤负荷消失并持续4周以上)，对比单药Keytruda治疗黑色素瘤的ORR(通常约为35%-40%)要高得多！
目前，还正在评估将OV与CTLA-4抑制剂的联合方法。对于无法切除的IIIB-IV期黑色素瘤患者，与单用ipilimumab相比， CTLA-4抑制剂ipilimumab联合T-VEC显著改善了 ORR，由18％提高到39％。
对ICB产生适应性抗性的一种机制是在PD-1-PD-L1阻断后的TIL上T细胞膜蛋白3(TIM3)和淋巴细胞活化基因3(LAG-3)的上调。目前正在研究针对免疫检查点TIM3和LAG3的抗体与OV的组合，并且可证明与PD-1-PD-L1阻断剂组合以进一步激活肿瘤反应性T细胞，促使观察到的反应的广度和深度增加。
用ICB武装OV，通过编码检查点抑制剂抗体来阻断PD-L1或CTLA-4，可以提供与OV和ICB组合相比甚至更好的抗肿瘤活性，同时通过将其活动限制在TME内，可以提高ICB的治疗指数。
哈佛大学医学院布莱根妇女医院的研究人员评估了表达PD-1抗体(scFvPD-1)的新型溶瘤性单纯疱疹病毒(oHSV)，在胶质母细胞瘤(GBM)小鼠模型中的功效。结果显示，治疗在两个临床前GBM小鼠模型中诱导持久的抗肿瘤反应，并且具有抗肿瘤记忆反应的证据。这项研究于去年10月发表在Clinical Cancer Research上。
推荐阅读：基因改造让溶瘤病毒表达PD-1抗体，在致命脑瘤中显现出持久的抗肿瘤反应丨医麦猛爆料
结 语
选择性抗肿瘤杀伤是溶瘤病毒的优势，并由此吸引了一大批拥趸。但截至目前的临床数据温和，并未达到振奋人心的程度。联合ICB提供了增强临床反应的捷径，虽然OV-ICB组合仍处于早期阶段，需要更多研究数据来证明可行性，但已成为一大趋势。
参考出处：
https://finance.yahoo.com/news/oncolytics-biotech-r-announces-preliminary-110000353.html
https://doi.org/10.1038/s41573-019-0029-0
医麦猛爆料
β地贫基因疗法Zynteglo获欧盟批准丨大突破-Zolgensma获FDA批准 | ASCO | 地西他滨联合PD-1 | 中国最大License-in | 日本CAR-T疗法获批上市 | 一天制造CAR-T细胞 | CRISPR美国首次人体试验 |TAC疗法横空出世 | 美国CAR-T治疗纳入医保 | 升级版PD-L1/TGF-β双抗 | PD-1：K药、O药、T药、B药、I药 | 中国首个异基因干细胞产品获批 |
医麦干货集
30家基因治疗公司近80份PPT/海报资料(第一波)丨(第二波)丨54份制造工艺精华资料丨44份细胞治疗政策及管理规范丨30篇重要文献领略CRISPR发展史丨2019ASCO全资料下载丨19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 | 硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 |
医麦大盘点
国内通用CAR-T药企丨通用CAR-T临床进展丨国内外TCR-T公司丨CDMO融资上市 | 溶瘤病毒交易 | 基因治疗-国外 | 基因治疗-国内 | CAR-T新技术 | CAR-T治疗B-ALL | CAR-T治疗B-NHL | 基因工程技术 | BCMA免疫疗法 | CRISPR系统突破技术 | CAR-T工程化功能模块 | 十家专注RNA药企（上） | （下） | 临床试验 | 细胞治疗监管法规 |
峰客访谈