原创丨溶瘤病毒联合检查点抑制剂的赛道火热，各大公司正争先恐后地采取行动丨医麦猛爆料
随着临床证据证明结合溶瘤病毒和检查点抑制剂的能力，公司正在争先恐后地采取行动。
2019年1月17日/医麦客 eMedClub/--安进(Amgen)的Imlygic(T-Vec)被誉为在美国和欧洲获得批准用于癌症的第一个基因疗法。三年后，这款溶瘤病毒用于治疗晚期黑色素瘤的销售看起来并不尽如人意；2018年Imlygic的第一季度收入仅为6300万美元。
但安进仍然对其药物持乐观态度。越来越多的临床证据表明，Imlygic可以加强对另一类重要的抗癌药物的反应率：免疫调节检查点抑制剂。这些兴奋建立在默沙东的PD-1单抗Keytruda（pembrolizumab）和百时美施贵宝的CTLA-4单抗Yervoy（ipilimumab）与Imlygic和其他溶瘤性疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和呼肠孤病毒的组合。
我们可以看到，行业正在通过交易以捕获最有前途的病毒资产。仅去年一年，就有三家大型制药公司收购了开发溶瘤病毒的生物技术公司：默沙东于2018年2月收购了位于悉尼的Viralytics，强生旗下Janssen Biotech于5月收购了BeneVir Biopharm，勃林格殷格翰于9月收购了位于奥地利因斯布鲁克的ViraTherapeutics。
近几年涉及溶瘤病毒的交易
（资料来源：Nature Biotechnology）
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「联合」产生的化学反应
将Imlygic等溶瘤病毒与检查点抑制剂结合起来的理由非常引人注目。
溶瘤病毒被选择或设计以对癌细胞发起多重攻击：在到达肿瘤后，它们进入、选择性地复制并裂解受感染的细胞，扩散到邻近细胞并释放局部炎症信号，包括肿瘤抗原。这触发了免疫监视，可能引发针对癌症的适应性和先天性全身免疫反应。
检查点抑制剂通过禁用癌细胞的免疫逃逸机制起作用，但实际上许多肿瘤仍然对免疫杀伤有抵抗力。例如，PD-L1或其受体PD-1的抑制剂，仅对少数实体瘤（例如，黑色素瘤）起作用，它们已经存在预先的低水平免疫应答。对于许多其他肿瘤类型（例如，甲状腺和乳腺癌），体细胞突变水平相对较低（每兆碱基少于10个突变），缺乏通过主要组织相容性复合物在细胞表面上呈递的新生抗原，这使得这种肿瘤在免疫逻辑上誉为“冷”。
溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段。这和对“冷”肿瘤出手无策的检查点抑制剂来说，简直就是雪中送炭，该组合有望应用到更多的癌症类型。
溶瘤病毒使“冷”肿瘤变“热”
（图片来源：ResearchGate）
来自小型临床试验的数据已经表明了Imlygic和Keytruda组合的效力，在某些情况下客观反应率（ORR）翻倍。一些专家预测这种强大功效将在正在进行的、备受期待的3期试验中得到证实。Replimune首席执行官Robert Coffin表示， “我希望Imlygic加Keytruda将成为新的黑色素瘤一线护理标准。”他没有参与这项研究。
本来，预计在700名患者中进行的Imlygic-Keytruda 3期试验MASTERKEY-265会在2018年底之前报告。然而，该研究以总体生存率（OS）作为主要终点，延迟是好的，而不是坏消息。“我们无法预测该研究何时会宣读结果，”安进的临床研究医学主任Sumita Bhatta说。
与此同时，除了Imlygic之外的一系列溶瘤病毒也正在进行中期临床试验，选择或设计的复杂程度越来越高，以在不同肿瘤类型中招募免疫系统达到最大效果。其中，许多也在临床试验中进行与检查点抑制剂的组合测试。
溶瘤病毒和检查点抑制剂的组合试验
（资料来源：Nature Biotechnology）
Replimune - 英国生物技术公司BioVex的延续，该公司由Coffin创立，并于2011年被安进收购。Replimune第一个进入临床的RP1基于工程化的HSV菌株，以Imlygic提供的概念验证为基础。“我们认为Imlygic只是开始，但不是最好的。因此，团队回到一起将其提升到了一个新的水平，”Coffin说。
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目前，RP1（瘤内给药）正在英国进行一项针对一系列实体瘤的1/2期、150名患者的临床试验，包括与Opdivo组合。美国FDA最近接受了该公司的研究性新药（IND）申请，将该试验扩大到美国。
Replimune还与再生元（Regeneron）合作，将Libtayo与RP1组合，进行针对皮肤鳞状细胞癌（CSCC）的2期临床试验（240名患者），该试验将于今年上半年开始。
Replimune的愿景是为抗PD-1或抗PD-L1疗法创造一种通用的联合伴侣溶瘤病毒。 “我们不想与任何特定的抗PD-1联系在一起，”Coffin说。
研发管线（图片来源：Replimune）
另一种基于HSV的竞争者是来自日本Takara Biotech的canerpaturev（HF-10）。 该病毒在美国进行的2期试验中测试与Opdivo组合，用于治疗晚期黑色素瘤。
HF-10也在2期试验中测试与Yervoy的组合；2018年10月，在德国慕尼黑举行的2018年欧洲肿瘤内科学会（ESMO）年会上公布了顶线结果。来自27名患者的疗效分析数据显示，该组合的1年存活率为45.7％，中位存活时间为318天。
有希望的初步临床试验数据正在推动整个领域的交易。
“每家拥有检查点抑制剂的公司都试图扩大他们的特许经营权，“总部位于加拿大卡尔加里的Oncolytics Biotech首席执行官Matt Coffey说。默沙东研究实验室全球临床肿瘤学副总裁Eric Rubin对此表示赞同：“我们对溶瘤病毒空间感到兴奋”。默沙东的Keytruda已经广泛应用于溶瘤病毒组合试验，“以一种允许像Keytruda这样的药物进入并提供帮助的方式来增加免疫微环境是一种非常多方面的方法。”
检查点抑制剂已经是非常成功且越来越拥挤的药物类别。根据EvaluatePharma的数据，领跑者Keytruda和Opdivo，两种PD-1抑制剂，有可能在2018年成为最畅销药物的前十名。
溶瘤病毒可以进一步扩大这些药物对患者的利益及其销售，其中还包括百时美施贵宝的Yervoy，一种CTLA-4抑制剂；多种PD-L1抑制剂-来自罗氏的Tecentriq（atezolizumab），阿斯利康的Bavencio（avelumab）、默克的Imfinzi（durvalumab）；以及，最近批准的赛诺菲/再生元的PD-1抑制剂Libtayo（cemiplimab），我国自主研发的两种PD-1抑制剂-君实生物的拓益（特瑞普利单抗注射液）和信达生物的达伯舒（信迪利单抗注射液）；还有更多的后期开发。
微妙的平衡
目前，开发阶段的溶瘤病毒的数量和多样性反映了其前景和挑战的复杂性。
人体免疫系统已经演变为攻击病毒，而不是让它们潜入并增强其对癌症的敏感性。因此，溶瘤病毒的设计必须在逃避和刺激免疫系统之间 - 抗病毒和抗肿瘤免疫之间达到微妙的平衡。“你正试图同时实现两个相互排斥的事物，”Imlygic的发明者Coffin说道，他领导了两项关键的3期试验。
要想达到微妙的平衡，病毒的大小、结构，它们如何进入宿主细胞，它们的复制速度和位点，它们的免疫原性以及它们如何与先天免疫系统（特别是自然杀伤细胞）和适应性免疫机制相互作用，这些都是开发时应该考虑的问题。
不同的病毒具有不同的组织和癌细胞向性，它们以不同的方式激活免疫系统。通常，开发人员对病毒的选择取决于他们自己的专业知识，特定的目标肿瘤类型，他们想要做多少工程，以及专利态势，制造成本和复杂性。
下一个大事件
“检查点抑制剂现在陷入了僵局，”Turnstone的Burgess说，他曾是BMS的高级副总裁。他认为，与简单地结合检查点抑制剂相比，需要更复杂的方法，这种方法可能非常有毒。溶瘤病毒提供了这一点，并且可以代表免疫肿瘤学的下一波创新。
首先， 有前景的中期临床数据需要转化为第3阶段和注册试验，并且具有一致的安全性结果。与检查点抑制剂的组合，包括给药时间表，必须得到确认。Replimune的Coffin表示，目前大多数方法都将病毒与标准剂量的抗体结合起来，“但可能我们不需要那么多的抗体，”他说。
如果可以证明溶瘤病毒扩大检查点抑制剂的益处，而不仅仅是少数免疫“热”肿瘤类型 - 并且可能也会增强它们在现有应答者中的作用，那么，这种组合很可能会迅速得到应用。
溶瘤病毒的另一个优点是与过继性T细胞疗法相比，它们相对容易管理。“使用病毒疗法根本没有那么复杂，”与感知相反。患者在一间侧室进行注射，清洁表面以避免污染，大多数患者可在几小时后回家。
Oncolytics Biotech使用的是呼肠孤病毒，其首席执行官Matt Coffey说，有些人可能会出现轻微的流感样症状，但总的来说，溶瘤病毒“对于癌症治疗来说是非常良性的”。它们制造起来也相对简单 - 不比抗体更难。实际上，一些开发人员已经选择了具有可制造性的菌株：例如，Turnstone的Maraba病毒从细胞中萌芽，因此它不需要细胞裂解来收获病毒。
就目前而言，“各大溶瘤病毒公司正在等待Imlygic-Keytruda研究的结果出炉，以完全确信溶瘤病毒联合检查点抑制剂的价值，”Replimune的Coffin说。
医麦客将持续关注这一领域！
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参考出处：
https://www.nature.com/articles/nbt.4327
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