一个早期的溶瘤病毒项目竟能获得日本制药巨头武田10亿美金的支持，火热程度引发行业热议丨医麦猛爆料

本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权

2019年12月21日/医麦客 eMedClub/--12月19日，Takeda Pharmaceutical（武田制药）宣布与加拿大溶瘤病毒公司Turnstone Biologics公司达成约10亿美元的合作协议，旨在利用Turnstone公司专有的牛痘病毒平台来治疗癌症。双方将携手推进Turnstone公司的主要候选产品RIVAL-01在肿瘤治疗中研发并且共同开发基于牛痘病毒平台的其他候选产品。

根据昨日更新的消息显示，到目前为止，Turnstone还只在动物模型中测试过它的技术。对于何时开始临床试验，公司暂未披露。Turnstone 的CEO兼总裁Sammy Farah博士表示：“我们希望尽快对这些疗法进行人体评估，此次与Takeda（武田）合作，其丰富的Immuno-Oncology研发经验以及专有技术将有助于推动公司的项目向临床测试迈进。”

武田制药认为这项溶瘤病毒技术有足够的前景，根据协议条款，武田将支付1.2亿美元的预付款、近期里程碑以及未来股权投资付款，同时武田获得与Turnstone共同开发和商业化RIVAL-01的全球独家许可权。双方还将合作开发基于Turnstone牛痘病毒平台的新候选产品。如果一切顺利，Turnstone未来有机会获得额外9亿美元潜在的开发、监管和商业化里程碑付款，并可从每个授权出去的产品的净销售额中获得版税。

值得一提的是，除了武田，Turnstone早在2017年就已与另一制药巨头AbbVie达成合作，开发基于马拉巴病毒(Maraba Virus)的癌症免疫疗法。根据该项协议，艾伯维获取了Turnstone公司三项下一代溶瘤病毒免疫疗法的独家开发权。

免疫肿瘤领域 （I-O）一直是武田制药战略关注的重点领域。今年初，就在其以620亿美金最终完成Shire公司的收购的前夕，还达成了多项肿瘤免疫治疗领域的合作，分别是与纪念斯隆-凯特林癌症中心（MSKCC）、Noile-Immune Biotech和Crescendo Biologics，主要针对CAR-T细胞疗法。

推荐阅读：重磅！武田获得京都大学基于iPSC的通用CAR-T疗法独家授权 | 医麦猛爆料

大型药企强势布局溶瘤病毒领域

随着全球肿瘤药物市场预计到2025年将以7.6%的年复合增长率达到1765亿美元，大型制药公司越来越有兴趣利用病毒的力量来对抗癌症。据估计，到2025年，单是治疗性癌症疫苗市场就将超过150亿美元。

在利用病毒对抗癌症的策略中，溶瘤病毒的治疗方法利用各种类型的病毒来刺激患者的免疫系统做出反应，并以更高的效率攻击癌细胞。但截至目前，FDA批准的首个同时也是唯一一个溶瘤病毒疗法是Amgen（安进）公司的单纯疱疹病毒Imlygic（T-Vec），瘤内注射用于黑色素瘤的局部治疗方案。

第二款获FDA批准的溶瘤病毒何时出现，目前仍存在许多未知数。包括癌症发病率和患病率上升在内的各项因素推动了市场的增长。因此，国内外众多制药企业纷纷通过自主研发、技术引进、大量投资等方式来布局于这一极具市场潜力的领域。仅在2018年，该领域就已经与大型制药公司完成了4项总价值超过10亿美元的交易，参与公司包括默沙东(Merck)、勃林格殷格翰(Boehringer Ingelheim)和杨森(Janssen)等。

国内在溶瘤病毒这一领域的研发实力不可小觑，Imlygic（T-Vec）之前国内也是有两款溶瘤病毒产品曾获批上市，虽然其疗效还未获得国际认可，但也某种程度上证明了国内企业在这一领域的巨大潜力。近年来，国内溶瘤病毒的开发也取得了较大的进展，已经有多项溶瘤病毒产品在国内进入临床实验阶段。

基于牛痘病毒的溶瘤疗法

牛痘病毒(Vaccinia Virus, VV)是一种双链DNA病毒，具有长约190kbp的基因组，是一个很大的DNA病毒。牛痘病毒和其它所有病毒不同的是，牛痘病毒有两种形态，无包膜的IMV和有包膜的EEV。

牛痘病毒一直在传统天花疫苗中得到广泛的应用，其安全性已得到广泛的认可。Turnstone就是利用了这种病毒的安全性建立了其专有的牛痘病毒平台，该平台可以激发强力的免疫反应，驱动抗原的呈递和识别，并重塑肿瘤微环境。牛痘病毒对肿瘤的高选择性和转基因能力，可将其它药物直接递送至肿瘤部位，并在局部表达，从而降低了其潜在毒性。

Turnstone公司的领头项目RIVAL-01将牛痘病毒设计成可编码三种有效的免疫调节因子（Flt3配体、CTLA-4抗体以及IL-12细胞因子）。当牛痘病毒进入全身的癌细胞并在其中复制时，免疫调节因子的基因就得到了表达，从而触发多方面的调控来对抗癌症。

基于牛痘病毒的代表性溶瘤疗法还有SillaJen的 Pexa-Vec(JX-594)和Transgene的TG6002，他们分别与国内的国内李氏大药厂与天士力创杰达成了合作开发协议。

牛痘病毒作为溶瘤病毒的优点有：复制速度很快；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；基因组很大，可以插入大段的外源基因(表达治疗剂)，是在溶瘤病毒研发领域备受青睐的一款病毒。

9月，美国匹斯堡大学Greg m. Delgoffe研究团队在Cell子刊Immunity在线发表了《Oncolytic Viruses Engineered to Enforce Leptin Expression Reprogram Tumor-Infiltrating T Cell Metabolism and Promote Tumor Clearance》，创新的使用了非免疫相关基因构建了新型溶瘤病毒并获得了良好的治疗效果。

研究团队在侵袭性黑色素瘤小鼠模型中分别使用溶瘤痘苗病毒（VV）、表达瘦素蛋白的溶瘤痘苗病毒（VVleptin）和PBS进行治疗，结果显示，VVleptin治疗组效果最佳，实现了效应T细胞对肿瘤组织的浸润及肿瘤微环境的重建，Leptin通过提高肿瘤微环境的代谢能力促进溶瘤病毒的治疗效果并产生了免疫记忆。

3月，发表于Clinical Cancer Research的文章《Tumor Microenvironment Remodeling by Intratumoral Oncolytic Vaccinia Virus Enhances the Efficacy of Immune-Checkpoint Blockade》中，研究人员使用靶向性和GM-CSF武装的溶瘤牛痘病毒mJX-594（JX）重塑肿瘤微环境（TME）并提高对αPD-1和/或αCTLA-4免疫疗法的敏感性。

该研究结果表明，肿瘤内JX疗法可诱导TME发生显着重塑，这种重塑诱导了非发炎的肿瘤向发炎的肿瘤的转化。并表明，GM-CSF是JX抗癌功效不可或缺的调节剂。并通过克服对免疫疗法的抗性，通过免疫检查点阻滞更有效地抑制癌症进展。

溶瘤病毒热度持续

基于癌症的市场空间，国内外溶瘤病毒的热度从未退减，各制药公司在该领域的资金投入和布局仍在继续。

• 8月22日，肿瘤免疫疗法公司Oncorus宣布完成超额认购的7950万美元的B轮融资，并打算利用这笔资金在2020年初将其主要候选药物溶瘤病毒疗法ONCR-177推进到临床研究阶段。

• 药明康德全资子公司生基医药继今年8月宣布与锦斯生物共同开拓溶瘤病毒CDMO服务平台后，近日（11月底）签署了第一个国际客户服务项目，与韩国基因治疗生物公司GeneMedicine达成战略合作协议，为GeneMedicine的关键研发项目提供覆盖溶瘤病毒产品开发、生产和FDA临床试验申报所需的服务。

另外，溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段。这和对“冷”肿瘤出手无策的检查点抑制剂来说，无疑是雪中送炭，或是突破瓶颈的制胜法宝。越来越多的临床证据表明，溶瘤病毒可以加强对免疫调节检查点抑制剂的反应率，是为联合用药的合适选项。

Keytruda(pembrolizumab)和CTLA-4单抗Yervoy(ipilimumab)与Imlygic（T-Vec）和其他溶瘤性疱疹病毒、腺病毒、细小病毒和呼肠孤病毒的组合已经给出了令人兴奋的结果。Oncolytics公司的静脉注射溶瘤病毒产品Pelareorep（REOLYSIN®）也一直备受大型药企的青睐，目前已分别协同四大免疫检查点抑制剂药物（Bavencio、Keytruda、Opdivo和Tecentriq）展开临床测试。

我们有理由相信，随着相关生产服务技术和研发策略的发展和完善，进一步的临床探索将会继续展现溶瘤病毒的癌症治疗潜力！

推荐阅读：

参考出处：

https://www.biospace.com/article/turnstone-biologics-partners-with-takeda-in-potential-1-billion-deal/

https://xconomy.com/new-york/2019/12/19/takeda-pays-turnstone-120m-to-start-alliance-on-viral-cancer-therapies/

医麦猛爆料

独家猛爆料：全球首例ips角膜移植手术丨全球首个在体CRISPR临床试验丨Zynteglo获欧盟批准丨大突破-Zolgensma获FDA批准  |  ASCO  |  地西他滨联合PD-1  |  中国最大License-in | 日本CAR-T获批 | 一天制造CAR-T细胞 | CRISPR美国首次人体试验 | TAC疗法横空出世 | 美国CAR-T医保 | 升级版PD-L1/TGF-β双抗 | PD-1：K药、O药、T药、B药、I药 | 中国首个异基因干细胞产品获批 | 

星耀研究院

干货大礼包：iPSC文献大礼包丨基因治疗政策丨外泌体神秘礼包丨溶瘤病毒重量级干货丨ADC药物精华资料丨实体瘤CAR-T最新进展丨全球干细胞政策法规丨双特异性抗体大礼包丨2.29G！CAR-T视频大全集丨30家基因治疗公司PPT(一)丨(二)丨54份制造工艺精华资料丨44份细胞治疗政策及管理规范丨30篇CRISPR重要文献丨2019ASCO全资料下载丨19家顶级CAR-T公司PPT(上) | (下) | 20篇肿瘤免疫高引综述 | 40篇细胞/基因治疗人气文献 | 30+篇细分领域深度报告 | 70篇精选诚意大礼包 | 女王专属大礼包 | 硬核CAR-T大礼包 |  硬核肿瘤免疫大礼包 | 基因治疗“锦鲤”大礼包 | 

医麦新观察

行业新观察：干细胞治疗糖尿病丨国内ADC进展丨国内溶瘤病毒公司(上)丨(下)丨干细胞备案丨国内通用CAR-T药企丨通用CAR-T临床进展丨国内外TCR-T公司丨CDMO融资上市 | 溶瘤病毒交易 |  基因治疗-国外 |  基因治疗-国内 | CAR-T新技术 | CAR-T治疗B-ALL | CAR-T治疗B-NHL | 基因工程技术 | BCMA免疫疗法 | CRISPR系统突破技术 | CAR-T工程化功能模块 | 十家专注RNA药企(上) | (下)  | 细胞治疗监管法规 | 

峰客访谈

产业先行者：精诚医药丨三启生物丨睿健医药丨艾尔普丨霍德生物丨Clindata丨天士力创世杰丨方恩医药丨华龛生物丨西比曼丨Applied StemCell丨华大吉诺因丨瀚思生物丨尚健生物丨艺妙神州丨君实生物丨非同生物丨苏桥生物丨和元上海丨科望医药丨默克丨复宏汉霖丨恒润达生丨颐昂生物丨科济生物丨贝赛尔特丨斯微生物丨中盛溯源丨昭衍生物丨亦诺微丨澳斯康丨复星凯特丨赛诺生丨解放军总医院丨宜明细胞丨博雅控股 | 邦耀生物 | 赛默飞 | GE医疗 | 博雅辑因 | 岸迈生物 | 科医联创 | 金斯瑞 | 普瑞金 | 恒润达生 | 

点一次瘦一斤