年度盘点：快来康康2019年溶瘤病毒都有哪些新的研究进展吧丨星耀研究院
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2019年12月8日/医麦客 eMedClub/--溶瘤病毒（Oncolytic Virus, OV）的原理是通过对自然界存在的一些致病力较弱的病毒进行基因改造制成特殊的溶瘤病毒，利用靶细胞中抑癌基因的失活或缺陷从而选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终摧毁肿瘤细胞。同时它还能激发免疫反应，吸引更多免疫细胞来继续杀死残余癌细胞。
严格来说，目前获得上市认可的产品只有一款2015年FDA批准的Amgen（安进）公司的T-vec（Imlygic，I型单纯疱疹病毒），用于黑色素瘤患者的局部治疗，是首个获得FDA批准的溶瘤病毒治疗药物。2016年又分别在欧洲和加拿大获批上市。
早在2003年和2005年，CFDA就批准了两款溶瘤病毒产品上市，分别是赛百诺的今又生和三维生物的安柯瑞（H101）。但这两款产品是国内溶瘤病毒的“早产儿”。由于当时国内临床试验标准不完善、审批政策较为宽松以及产品专利之争等多方面因素的叠加，早早上市的两款产品临床疗效还未得到国际认可。
疱疹病毒(Herpesvirus, HSV)
疱疹病毒(Herpesvirus, HSV)是一种有包膜的、嗜神经性的双链DNA病毒。其基因组较为庞大，适合进行较大的基因片段插入，同时其复制能力较强，是基因工程中的一种常用病毒。安进的Talimogene Laherparepvec(T-Vec)、Takara Bio的HF10、MediGene的G207都是基于HSV的溶瘤病毒免疫疗法。
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8月，一篇发表在Journal for ImmunoTherapy of Cancer 的论文《Development of a new fusion-enhanced oncolytic immunotherapy platform based on herpes simplex virus type 1》中，研究人员开发了新HSV-1的平台为开发用于临床的新型溶瘤免疫疗法提供了一种有效且通用的方法。已证明所采用的每种修饰均有助于优化病毒直接杀死肿瘤并带来全身治疗益处的潜力。
研究人员分离和测试的29株HSV-1临床菌株显示出广泛的肿瘤细胞杀伤能力。证明通过GALV-GP-R的表达来进一步增强HSV-1的溶瘤能力。还证实GALV-GP-R的表达通过HMGB1和ATP的释放增加，在细胞表面上增加的钙网蛋白的水平导致体外免疫原性增强细胞死亡。
▲ 图片来源：clincancerres.aacrjournals
1月，发表于Clinical Cancer Research的文章《Arming an Oncolytic Herpes Simplex Virus Type 1 with a Single-chain Fragment Variable Antibody against PD-1 for Experimental Glioblastoma Therapy》中，研究人员设计了一种新的溶瘤性单纯疱疹病毒（oHSV），其表达针对PD-1的单链抗体（scFvPD-1）。证明 NG34scFvPD-1治疗可在2种GBM临床前小鼠模型中产生持久的抗肿瘤反应，并具有抗肿瘤记忆。
该研究团队使用原位小鼠GBM模型进行了体内存活研究，以评估NG34scFvPD-1的治疗效力。研究结果显示 NG34scFvPD-1感染的GBM细胞表达并分泌与小鼠PD-1结合的scFvPD-1。在病毒主链中引入scFvPD-1序列不会改变NG34scFvPD-1的溶瘤特性。NG34scFvPD-1 原位治疗在2种具有同种免疫功能的GBM小鼠模型中持久存活，从而提高了存活率。
在2019年ASCO年会上，安进公司公布了OPTiM的试验数据，OPTiM是一项随机的III期试验，显示T-VEC vs GM-CSF对具有局部或远处转移的不可切除黑色素瘤患者的耐久反应率(16.3% vs 2.1%, p<0.001)有所改善。该研究结果表示，T-VEC可改善PFS vs GM-CSF，主要由IIIB-IVM1a期黑色素瘤患者的结果得出。与之前的数据相一致，这些数据显示T-VEC对早期转移性疾病有更明显的OS益处；与其他免疫疗法相比，T-VEC对早期转移性疾病有更大的疗效。
深圳亦诺微公司发表《新一代溶瘤性疱疹病毒包含编码IL-12和抗PD-1抗体的免疫治疗基因》的摘要，研究人员构建了3个重组oHSVs家族：无免疫调节基因(T1系列)、小鼠或人IL-12 (T2系列)、小鼠或人IL-12和抗PD-1抗体(T3系列)。该项研究报道了三种不同癌症治疗方法在单一治疗剂中的结合：溶瘤病毒靶向癌细胞、IL12刺激免疫系统，以及PD-1免疫治疗抗体的产生。重要发现是，抗肿瘤反应仍然集中在肿瘤环境中。
Takara Bio发布了C-REV的I期研究。C-REV是一种溶瘤性、单纯疱疹病毒1型(HSV-1)的自发突变体，将直接杀死肿瘤细胞与免疫调节相结合的癌症免疫治疗药物。并得出结论：肿瘤局部注射C-REV具有增强Ipi全身免疫反应的作用。
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腺病毒（Adenovirus,Ad）
腺病毒（Adenovirus,Ad）一种无包膜的双链DNA病毒。由腺病毒改造而成的各类溶瘤腺病毒，或称条件复制型或复制选择性腺病毒具备许多优势，一直是溶瘤病毒领域研究的热点。上海三维生物的H101(安柯瑞)、Advantagene的ProstAtak、Cold Genesys的CG0070都是以腺病毒载体的溶瘤疗法。
溶瘤腺病毒具有许多优点，包括：感染细胞范围广泛，几乎能感染所有类型的细胞；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；病毒滴度高，容易于制备和纯化等。
▲ 图片来源：cell
11月，发表在Molecular Therapy的《Recombinant Adenovirus Expressing a Soluble Fusion Protein PD-1/CD137L Subverts the Suppression of CD8＋ T Cells in HCC》中，介绍了新型的具有复制能力的表达双特异性融合蛋白的腺病毒，该蛋白在一端包含PD-1的胞外域，而在另一端包含CD137L的胞外域（PD1 / CD137L）。
该研究表明，这种基因工程腺病毒可促进免疫细胞浸润进入肿瘤部位。此外，PD1 / CD137L通过通过CD137途径发信号来激活肿瘤特异性CTL，并阻断CTL中的PD-L1 / PD-1途径以减少T细胞衰竭。最终，重组腺病毒显著增强了抗肿瘤免疫反应和持久的肿瘤消退。
10月7日，Marta M. Alonso等在Nature子刊Scientific Reports杂志发表题目为《The oncolytic adenovirus VCN-01 promotes anti-tumor effect in primitive neuroectodermal tumor models》的研究论文，其使用溶瘤腺病毒VCN-01对原始神经外胚瘤进行治疗，存活率和生存期显著提升 ，为脑部肿瘤的治疗提供了一个新的方向。
溶瘤腺病毒 VCN-01能够对PNET细胞实现感染并在细胞内进行复制，从而导致细胞毒性和免疫原性细胞死亡（ICD）。体内实验结果显示，溶瘤腺病毒 VCN-01能显著提高荷瘤小鼠的存活率和延长生存期。
6月，来自浙江大学的Charlie Xiang研究团队在Stem Cells and Development杂志在线发表了《Menstrual Blood-Derived Stem Cells as Delivery Vehicles for Oncolytic Adenovirus Virotherapy for Colorectal Cancer》，该研究中，研究人员改造出CRAd5/F11嵌合型溶瘤腺病毒，感染经血间充质干细胞（MenSCs），实现溶瘤腺病毒的肿瘤细胞靶向递送，特别是MenSCs使病毒免受抗体中和，限制了机体抗病毒免疫应答。
研究者通过构建嵌合体溶瘤腺病毒和MenSCs靶向递送两种方法的使用，实现了溶瘤腺病毒对结直肠癌（CRC）的治疗，为溶瘤腺病毒的改造和优化提供了一个很好的方向：嵌合体溶瘤病毒和细胞递送。该研究也是首次展示了MenSCs可作为一种新的肿瘤靶向递送细胞载体，极具开发潜力。
4月，Acta Neuropathol Commun报道了Marta M. Alonso团队的《Delta-24-RGD combined with radiotherapy exerts a potent antitumor effect in diffuse intrinsic pontine glioma and pediatric high grade glioma models》，该研究团队在脑胶质瘤(pHGG和DIPG）模型中联合使用溶瘤腺病毒（Delta-24-RGD）和放射疗法进行治疗，发现溶瘤腺病毒delta-24-RGD可以抑制DNA损伤修复和促进免疫细胞（CD3、CD4+和CD8+）向肿瘤微环境的浸润，显著提升放疗的治疗效果。
研究结果证明delta-24-RGD单独或与RT联合应用对DIPG和PHGG患者是一种很有希望的治疗方法，进一步研究和了解溶瘤病毒如何诱导患者发生抗肿瘤免疫反应可提高溶瘤病毒治疗方法对侵袭性肿瘤的疗效。
牛痘病毒(Vaccinia Virus, VV)
牛痘病毒(Vaccinia Virus, VV)是一种双链DNA病毒，具有长约190kbp的基因组，是一个很大的DNA病毒。牛痘病毒和其它所有病毒不同的是，牛痘病毒有两种形态，无包膜的IMV和有包膜的EEV。
作为溶瘤病毒的优点：复制速度很快；基因组不整合到宿主细胞染色体中，不会引起插入致突变性；基因组很大，可以插入大段的外源基因(表达治疗剂)。代表溶瘤疗法是SillaJen的 Pexa-Vec(JX-594)。
3月，发表于Clinical Cancer Research的文章《Tumor Microenvironment Remodeling by Intratumoral Oncolytic Vaccinia Virus Enhances the Efficacy of Immune-Checkpoint Blockade》中，研究人员使用靶向性和GM-CSF武装的溶瘤牛痘病毒mJX-594（JX）重塑肿瘤微环境（TME）并提高对αPD-1和/或αCTLA-4免疫疗法的敏感性。
该研究结果表明，肿瘤内JX疗法可诱导TME发生显着重塑，这种重塑诱导了非发炎的肿瘤向发炎的肿瘤的转化。并表明，GM-CSF是JX抗癌功效不可或缺的调节剂。并通过克服对免疫疗法的抗性，通过免疫检查点阻滞更有效地抑制癌症进展。
脊髓灰质炎病毒(Polio Virus, PV)
脊髓灰质炎病毒(Polio Virus, PV)属微小RNA肠道病毒，可以选择性的侵染神经细胞。人类是脊髓灰质炎病毒的唯一宿主，其可导致小儿麻痹症的发生。多数病毒侵入细胞需要借助于细胞表面受体，脊髓灰质炎病毒入侵细胞借助的受体为CD155（也称nectin-like molecule 5, Necl-5）。杜克大学的PVSRIPO就是一种基于PV的溶瘤疗法
6月2日，杜克大学癌症研究所在2019年ASCO年会上公布了PVSRIPO的I期试验存活者的再治疗经验。符合条件的患者为复发性WHO IV级MG成人，首次输注PVSRIPO后病情复发。
截至2019年9月2日，5例患者接受了第二次肿瘤内输注PVSRIPO，其中1例共接受3剂。再治疗后未发现与PVSRIPO相关的3级以上不良事件。其中3例患者在第一次PVSRIPO输注后存活81个月、80个月和52个月以上，即第二次输注后分别存活9个月、20个月和18个月以上。肿瘤内经CED(增强对流输注)再输注PVSRIPO是安全的，疗效令人鼓舞。
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呼肠孤病毒(Reovirus)
呼肠孤病毒(Reovirus)是一种天然存在的非致病性双链RNA(dsRNA)病毒，常见于环境水域。通常只影响胃肠道或呼吸系统，症状很像普通感冒或流感，视严重程度而定。
柯萨奇病毒(Coxsackievirus)
柯萨奇病毒(Coxsackievirus)是一种一种无包膜的单链RNA病毒，在自然界比较常见，能引起轻度上呼吸道感染。Viralytics的Cavatak(CVA21)就是一款柯萨奇病毒溶瘤疗法。
▲ 图片来源：clincancerres.aacrjournals
7月，Clinical Cancer Research 发表一项临床研究成果《Viral targeting of non-muscle invasive bladder cancer and priming of anti-tumour immunity following intravesical Coxsackievirus A21》，该研究结果显示柯萨奇病毒可以靶向并成功的摧毁膀胱癌患者的癌细胞。
研究人员招募了15名非肌层浸润性膀胱癌（NMIBC）患者，在临床实验前一周通过手术去除肿瘤，然后通过膀胱导管接受柯萨奇病毒（CVA21）。并在15名患者中都观察到肿瘤负荷的减轻和癌细胞的死亡现象，其中一名癌症患者在治疗一周后，所有癌症迹象消失。本次实验中所有接受治疗的癌症患者均未出现明显的副作用。
辛德毕斯病毒（Sindbis virus，SV）
辛德毕斯病毒（Sindbis virus，SV）由泰勒（R．M Taylor）于1955年分离出此病毒。SV属虫媒病毒（披盖病毒）A群（α病毒），具有包膜，直径70~80纳米，单股正链RNA（约11．7kb），是已知毒性最小的α病毒，少有临床症状出现（临床症状出现后14d内即可自行消退），由于是RNA病毒，并不会嵌入到宿主基因组中，相对安全性较高。
7月15日， Daniel Meruelo研究团队在Journal for ImmunoTherapy of Cancer上发表研究成果《Molecular and metabolic pathways mediating curative treatment of a non-Hodgkin B cell lymphoma by Sindbis viral vectors and anti-4-1BB monoclonal antibody》，研究人员选用辛德毕斯溶瘤病毒（Sindbis viral ）联合α4-1BB单克隆抗体的方法，对非霍奇金B细胞淋巴瘤进行治疗。
结果显示，联合治疗效果显著，且Sindbis viral 溶瘤病毒治疗存活后的小鼠获得了抗肿瘤免疫记忆，该小鼠不可再次生长非霍奇金B细胞淋巴瘤。该研究的重点在于，首次使用溶瘤病毒SV即获得良好的抗肿瘤效果，同时使机体获得了抗肿瘤免疫记忆，阻止了肿瘤细胞的再次生长。这就也就避免了溶瘤病毒二次使用时“耐药性”产生，达到一次治疗终身不再复发的效果。这让溶瘤病毒的运用前景更加值得期待！
水泡性口炎溶瘤病毒（Vesicular Stomatitis Virus，VSV）
水泡性口炎病毒（VSV）是一种弹状病毒，由负义，单链RNA基因组编码的5个基因组成。在自然界中，VSV感染昆虫和家畜，引起相对局部和非致命的疾病。这种病毒的低致病性很大程度上归因于其对干扰素（一类在感染期间释放到组织和血液中的蛋白质）的敏感性。这些分子激活遗传的抗病毒防御程序，保护细胞免受感染，防止病毒传播。
来自苏州大学的熊思东团队在Cellular & Molecular Immunology杂志上发表研究论文《A novel oncolytic virus engineered with PD-L1 scFv effectively inhibits tumor growth in a mouse model》，作者选用溶瘤病毒VSVM51R-PD-L1-scFV对肺腺癌（LLC细胞株）和黑色素瘤（B16细胞株）肿瘤小鼠模型进行治疗。结果表明与VSVM51R治疗组相比，VSVM51R-PD-L1-scFV治疗组小鼠的存活率和存活时间均显著提升。
为了进一步研究溶瘤病毒VSVM51R-PD-L1-scFV治疗后的抗肿瘤记忆免疫效果，被治愈的小鼠再次进行LLC肿瘤细胞接种时，6只小鼠中仅有一只在腹股沟中生长出了肿瘤,在接种后的30天后仅增长到136mm3。与未处理组相比，VSVM51R-PD-L1-scFV治愈的小鼠脾脏中CD8 central memory(CD44 + CD62L + ) T细胞和CD8/CD4 effector memory(CD44 + CD62L − ) T 细胞的总数显著增加。此外,治愈的小鼠的脾脏中IFN-γ + CD8 T细胞表达量也增加。也即，表明这些小鼠获得了长期抗肿瘤的免疫效果。
▲ 图片来源：journalofsurgicalresearch
Stewart JH 研究团队发表在Journal of Surgical Research杂志上的文章，《Immune Effects of M51R Vesicular Stomatitis Virus Treatment of Carcinomatosis From Colon Cancer》，在结肠癌腹膜表面肿瘤小鼠模型中研究溶瘤病毒VSVM51R的作用效果和免疫调节机制。研究结果表明，VSVM51改变了结肠癌腹膜表面肿瘤的先天性和适应性免疫反应。
9月，Tomoaki Ogino 研究团队在viruses杂志发表研究论文《Vesiculopolins, a New Class of Anti-Vesiculoviral Compounds, Inhibit Transcription Initiation of Vesiculoviruses 》发现了一类化合物VPI可以有效的杀死水泡性口炎病毒(VSV)，且对细胞的活性无明显影响。
研究人员基于50000个小分子组成的chembridge文库，通过细胞的高通量筛选测定法，获得一种可以有效抑制VSV病毒复制的一类化合物，命名为vesululopolins，简称VPI。结果显示，VPI化合物对VSV溶瘤病毒具有高效杀伤作用，一定程度上保证了VSV溶瘤病毒的用药安全。
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新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)
新城疫病毒(Newcastle disease virus，NDV)是副黏病毒科新城疫样病毒属（Avulavirus）的禽副黏病毒I型（APMV一1），是溶瘤病毒的典型代表。能引起禽类发生新城疫，但人类感染后症状轻微。
11月，Peter H. Goff研究团队在《柳叶刀》杂志旗下子刊Ebiomedicine上发表一篇名为《Oncolytic Newcastle disease virus expressing a checkpoint inhibitor as a radioenhancing agent for murine melanoma》的论文，该论文评估临床测试中的溶瘤病毒新城疫病毒（NDV）如何与放射疗法相互作用，以增强检查点抑制剂的治疗效果。
其他
除了关于溶瘤病毒载体的研究之外，还有关于溶瘤病毒靶点的新研究，以及“溶瘤细菌”。
3月，发表于Stem Cells上，题为《Concise Review: Targeting cancer stem cells and their supporting niche using oncolytic viruses》的文章，就重点论述了使用溶瘤病毒靶向CSC的策略。
CSC是新型抗肿瘤疗法中一个有前途和吸引力的方向。目前，已经设计了针对CSC的不同肿瘤治疗策略，包括抑制与治疗抗性相关的自我更新或分化通路、靶向CSC细胞表面标志物、通过抑制糖酵解和调节线粒体进行代谢控制，以及基于miRNA的策略阻止癌症干性。
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2019年7月3日，哥伦比亚大学Nicholas Arpaia和Tal Danino团队的在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志上发表了题为《Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity》的研究论文。
该研究设计了一种非致病性大肠杆菌菌株，它是使用合成生物学来构建大肠杆菌中的“群体感应”基因电路，包含一个同步裂解回路(eSLC)，可以在肿瘤核心部位定植，当其数量达到临界阈值后，会触发自我毁灭机制，在肿瘤内群体裂解，从而在局部释放编码的CD47纳米拮抗剂(eSLC-CD47nb)，肿瘤定植细菌的CD47nb的传递增加了肿瘤浸润性T细胞的活化，从而导致小鼠出现全身抗肿瘤免疫诱导的肿瘤快速消退。
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加州大学圣地亚哥分校的研究人员开发了一种可以让基因电路持续更长时间的新方法，他们称之为“石头剪刀布(rock-paper-scissors)”，其奥妙在于用另一个携带基因电路的细菌亚群“替换”一个携带基因电路的亚群，从而在保持电路运行的同时，重置突变时钟。该研究中使用的基因电路正是这个团队和其他团队正在积极开发的新型癌症疗法的电路之一。相关成果于9月6日发表在权威期刊Science上。
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考虑使人感到OV治疗领域的重大改进即将到来。如何充分开发OVs的治疗潜力显得至关重要，意大利帕多瓦大学分子医学系Alberto Reale等人讨论了使用溶瘤病毒进行免疫治疗的若干观点，并于infectagentscancer发表了《Perspectives on immunotherapy via oncolytic viruses》。
作者认为，更好地了解OVs在体内的作用机制和药代动力学，以及病毒和宿主之间复杂的相互作用，是进一步阐明设计更安全、更有效的OVs的关键方面。
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结语
自从FDA批准用于黑色素瘤患者的溶瘤病毒T-VEC以来，人们对溶瘤病毒的兴趣越来越大。以上，小编总结了在2019年的一些关于溶瘤病毒的研究，不难看出，有无数的学者正投身溶瘤病毒的领域。
我们有理由相信，在不久的将来，随着溶瘤病毒研究和生产服务技术的发展和完善，使得细胞与基因疗法将能更顺利的实现临床和商业转化，造福更多有需要的患者。
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参考出处：
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