继“溶瘤病毒”后，“溶瘤菌”问世，竟会“隔山打牛”？丨医麦猛爆料

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2019年7月5日/医麦客 eMedClub/---2019年7月3日，哥伦比亚大学Nicholas Arpaia和Tal Danino团队的在顶级医学期刊 Nature Medicine 杂志上发表了题为：Programmable bacteria induce durable tumor regression and systemic antitumor immunity的研究论文。

该研究设计了一种非致病性大肠杆菌菌株，它是使用合成生物学来构建大肠杆菌中的“群体感应”基因电路，包含一个同步裂解回路(eSLC)，可以在肿瘤核心部位定植，当其数量达到临界阈值后，会触发自我毁灭机制，在肿瘤内群体裂解，从而在局部释放编码的CD47纳米拮抗剂(eSLC-CD47nb),肿瘤定植细菌的CD47nb的传递增加了肿瘤浸润性T细胞的活化，从而导致小鼠出现全身抗肿瘤免疫诱导的肿瘤快速消退。

靶向病灶内部，

却有“隔山打牛”的效果

癌症免疫疗法——利用身体的免疫防御来对抗癌症——在过去的十年里已经改变了癌症治疗，但只有少数实体肿瘤有反应，而系统疗法往往会导致显著的副作用。设计能够在实体肿瘤内诱导有效的抗肿瘤免疫反应而不引发全身毒性的治疗方法是一个重大挑战。通过合成生物学对活细胞的基因编程，创造能够智能感知和响应不同环境的工程系统，正在使医学发生革命性的变化，这种方式最终可带来比目前基于分子的疗法更具特异性和更有效的解决方案。用这种方法编程细菌的概念最初是几年前由Din和Danino 等人开发出来的，并发表于2016的Nature上。

例如这项研究中选取的靶点CD47，是一种广泛表达于多种细胞表面的糖蛋白，是细胞进化出的一种自我保护机制(可以和巨噬细胞表面的SIRPα相结合)。因此肿瘤细胞上调CD47的表达与肿瘤吞噬细胞表面SIRPα连接释放“别吃我”信号以此欺骗巨噬细胞阻止巨噬细胞吞噬作用。也是因为如此，阻断它的信号通路近年成为肿瘤免疫靶点治疗的亮点。各研发公司相继研发出以CD47为靶点的抗体，为肿瘤免疫疗法提供了更多的选择。然而，在临床前模型和人体试验中均显示，CD47参与维持体内红细胞的平衡，系统性CD47阻断可导致贫血和血小板减少。解决CD47抗体治疗伴随的可控和可逆的血液学毒性，一直以来是CD47抗体免疫疗法研究者们致力于解决的问题。为了解决这个问题，现在的策略大多以减少有效性来保证安全性或采用联合用药的方式为主。这项研究中，研究人员设计了专门针对肿瘤病灶内部的CD47蛋白的细菌，以避免治疗的全身性副作用。

这项研究中，研究人员还观察到局部注射CD47nb表达菌可刺激全身肿瘤抗原特异性免疫反应，这不仅使小鼠淋巴瘤模型中的肿瘤完全消退，而且显著控制了远处未注射的肿瘤病变。“看到未经治疗的肿瘤与原发病灶的治疗同时发生反应是一个意外的发现。这是细菌性癌症治疗后的第一个被称为‘范围外’效应的演示，”生物医学工程学的Tal Danino背博士说，“这意味着我们将能够让编程细菌在局部肿瘤起作用，然后刺激免疫系统寻找太小而无法通过成像或其他方法检测到的肿瘤和转移。”

▲ Tal Danino Ph.D，Columbia University

为了评估该方法的更广泛的适用性，研究人员还在携带三阴性乳腺癌细胞和黑素瘤细胞的同系小鼠肿瘤模型中，通过静脉注射eSLC-CD47nb检测了其治疗功效，也观察到了显着的治疗效果。

“溶瘤菌”未来可期

这已经不是微生物第一次用于肿瘤免疫治疗领域，溶瘤病毒就是利用微生物作为癌症治疗的首批成功尝试之一，不少药物已获批上市，临床实验也进行的如火如荼。微生物为诱导抗肿瘤免疫提供了一种方便的方法，因为成功诱导T细胞反应需要同时存在抗原和佐剂。这项研究为工程细菌免疫治疗引起的局部效应提供了概念证明。该团队目前正在对他们的工程免疫治疗菌进行进一步的概念验证测试，以及安全性和毒理学研究，在一系列先进的实体肿瘤小鼠模型中进行实验。未来，或将在癌症患者群体中开展临床试验。

我们期待它能像溶瘤病毒技术一样在癌症治疗领域造福更多患者。

参考出处：

https://medicalxpress.com/news/2019-07-bacteria-trojan-horse-cancer-immunotherapy.html

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