治疗“癌中之王”新思路？阻止胰腺癌细胞线粒体自噬相关靶点抑制癌细胞增殖丨医麦猛爆料

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2019年7月3日/医麦客 eMedClub/--胰腺癌是一种消化系统的恶性肿瘤。在恶性肿瘤中，胰腺癌的发病率并不高，仅排在第六、七位。我国发病率仅为6.5/10万。但胰腺癌死亡率却排在所有恶性肿瘤的首位，5年生存率仅为5%。本病多发于中老年人，男性高于女性。

▲图片来源：WLOS

近年来，我国胰腺癌发病率和死亡率都在逐年上升，已成为人口死亡的十大恶性肿瘤之一，各大医院近年来收住院的胰腺癌患者比20世纪50年代增加了5～6倍。较10年前相比，年轻的胰腺癌患者有明显增加的趋势，而且恶性度更高，预后更差。胰腺癌因其发病隐匿、发现晚、手术切除率低、发展迅速、死亡率高、常规放化疗效果不明显等特点，被称为“癌中之王”。

科学家一直在挑战这个“癌中之王”，对于胰腺癌的研究从未停止。2019年7月1日，科学家发现了癌细胞使用一个奇怪的策略使肿瘤的低能环境重现——它们自噬了自己的线粒体！冷泉港实验室（CSHL）科学家研究了其中的作用机制，为胰腺癌治疗提供了一个有希望的新靶标。

癌细胞为什么要破坏自身功能正常的线粒体？“这可能看起来很违反直觉，”MD-Ph.D承认。Brinda Alagesan，David Tuveson博士是在CSHL实验室成员。研究人员揭示了胰腺癌细胞如何适应肿瘤的低能量环境：吃自己的线粒体！现在，通过研究人员希望阻止这一过程从而抑制癌细胞的增殖。

根据Alagesan的说法，考虑癌细胞可能做到这一点的最简单方法是将线粒体视为动力装置。“线粒体是细胞的发源地，就像传统的动力装置一样，线粒体同时会产生污染。这些有害的副产品或污染物被称为活性氧或ROS，”Alagesan补充说。“其中很多会对细胞造成损害。我们相信，胰腺癌细胞(通过吞噬自身的线粒体)正在减少这些破坏性活性氧的产生，同时仍在制造足够的能量进行增殖。”

这仍然是一个假设，但它可以解释为什么胰腺癌细胞更容易发生自噬或“自食”线粒体。

在《癌症发现》杂志上，Alagesan和共同的主要作者Timothy Humpton博士描述了当一种叫做KRAS的蛋白质在胰腺肿瘤独特的营养缺乏的环境中变得活跃时会发生什么。KRAS启动了一个“信号级联”，导致细胞吞噬自己的线粒体，葡萄糖和谷氨酰胺从剩余的线粒体转移。这些转移的营养物质被用来支持细胞分裂。

Alagesan解释说:“理想情况下，我们想要直接抑制促进KRAS蛋白的癌症，但不幸的是，到目前为止还没有人能够以临床相关的方式做到这一点。”

Tuveson团队没有直接阻止KRAS，而是追踪了KRAS激活后的蛋白信号级联。他们发现了一种导致蛋白质NIX增加的途径。NIX是触发线粒体自噬阶段的直接原因，而线粒体自噬阶段对于癌细胞的增殖是至关重要的。

▲在胰腺癌的常见前驱病变（PanIN）中可以看到有关NIX蛋白活性的证据（褐色染色）。NIX活性在胰腺导管腺癌（PDAC）中升高。NIX直接负责触发线粒体的线粒体自噬。

Alagesan说:“小鼠实验结果向我们表明，通过抑制NIX通路，我们可以通过阻止癌细胞获取能量的方式来抑制癌细胞的增殖。”

Tuveson团队现在将注意力转向阻断人类胰腺癌细胞中的NIX通路，并将其应用于临床试验的设计。

结语

虽然胰腺癌的生物学已经被充分研究，但新分子靶点的确定进展却很缓慢，为此申报的候选药物很少。

癌细胞与周围基质之间存在复杂而强大的相互作用，可能会增加癌症的生长和对传统抗肿瘤药物的耐药性。这种认识已经推动了从细胞周期抑制剂到细胞外基质蛋白调节剂的许多潜在药物靶点的发现。

通过阻止胰腺癌细胞线粒体自噬相关靶点来抑制癌细胞增殖提供了一个新的思路，Tuveson团队现在正将注意力转向阻断人类胰腺癌细胞中的NIX通路，并将其应用于临床试验的设计。我们希望看到许多有前途的胰腺癌新疗法将在未来几年内能够在在临床上有优异的表现而获批上市，以使更多的胰腺癌患者受益。

关于冷泉港实验室

冷泉港实验室成立于1890年，通过癌症，神经科学，植物生物学和定量生物学等课程，塑造了当代生物医学研究和教育。私人非营利实验室拥有8名诺贝尔奖获得者，拥有1,100名员工，其中包括600名科学家，学生和技术人员。

有关更多信息，请访问www.cshl.edu

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