全球首款吸入式新冠中和纳米抗体药物取得突破性进展

爆发于2019年底的新型冠状病毒肺炎（COVID-19）疫情已成为全球性的公共卫生大事件，给全球经济和人类健康造成了巨大冲击。

目前新冠病毒全球蔓延形势依旧非常严峻，国际上尚无针对COVID-19的特效药物批准上市，《Nature Medicine（自然医学）》相关研究显示，疫苗保护力可能只有2-3个月，因此亟需开发安全、有效的新机制药物以满足巨大的临床需求。

中和抗体是预防和治疗新冠病毒感染的有效手段。相比于疫苗，中和抗体在已感染病人的应急治疗中具有明确、立竿见影的治疗效果，这一点在埃博拉病毒疫情的药物开发中已得到充分证实。现有在研的中和抗体绝大部分为静脉注射，如果采用吸入式方式给药，药物可直达肺部，起效快，且易用性强，将会在新冠肺炎的防治中发挥显著作用。

2020年8月11日，洛启生物自主研发的全球首款吸入式COVID-19中和纳米抗体药物LQ050的研究成果在bioRxiv预印本平台公布。论文题目为“A potent neutralizing nanobody against SARS-CoV-2 with inhaled delivery potential”。论文的通讯作者为公司创始人万亚坤博士。为此浩悦资本医药行业研究组也进行了详尽的分析。

浩悦资本医药行业研究组表示，洛启的LQ050相比于其它在研的疫苗和中和抗体药物有非常显著的优势，主要体现在以下几方面：

1）采用吸入式给药，药物直达肺部，起效快，同时提高药物利用率，降低治疗所需剂量

2）减少系统性暴露，降低毒性

3）吸入式给药治疗无痛，方便，患者依从性高

4）由于纳米抗体稳定性好，药物可放入口罩或者公共区域的中央空调系统，预防新冠病毒

5） 纳米抗体相比于常规抗体没有Fc结构域，可以有效避免抗体依赖性增强效应（ADE）

6）利用毕赤酵母表达，周期短，产量高，适合批量生产并可推动产品加速上市

LQ050是洛启生物团队耗时4个月开发出的一款可以高效中和（0.55 μg/mL）SARS-CoV-2真病毒的纳米抗体，可有效阻断多种冠状病毒（SARS-CoV1和bat-SL-CoV-WIV1）与ACE2的结合，同时LQ050还可阻断不同SARS-CoV-2突变体与ACE2的结合，具有很高的临床开发价值。

利用洛启生物成熟的毕赤酵母CMC工艺开发平台，LQ050的发酵产量高达20 g/L，达到行业国际最高水准，极大降低了用药成本。LQ050良好的稳定性为吸入式药物的开发提供了良好的基础。目前，该项目已完成工艺开发、质量控制、制剂开发等研究，正在进行最后工艺确认。下面将对该药物的重点数据进行解读：

• 真病毒中和活性高

洛启生物团队首先从380多个分子中筛选出7个候选分子，紧接着对这7个分子进行了真病毒中和活性研究，发现Nb16-68和Nb11-59在浓度为5ug/ml时具有近100%的真病毒中和活性，通过进一步实验发现Nb11-59（LQ050）比Nb16-68的真病毒中和活性更高（IC50：0.55 μg/ml vs 2.2μg/ml）。

• 覆盖多种突变体，具有广谱抗病毒作用

研究发现Nb11-59（LQ050）可结合SARS-CoV-2的RBD及多种RBD突变体，并且能够阻断SARS-CoV2-RBD及不同突变体与ACE2的结合，此外LQ050还能识别SARS-CoV1-RBD及bat-SL-CoV-WIV1-RBD并能够阻断这两种RBD与ACE2的结合。

• 产量高，适合大规模生产：发酵工艺的开发与优化已完成，产量达到20g/L

洛启生物团队采用公司独有的毕赤酵母CMC工艺开发平台对Nb11-59（LQ050）进行7L小试生产，令人惊喜的是，213小时后Nb11-59的表达产量已达20g/L，这也是目前报道的表达量最高的酵母表达平台。

• 纯度高：纯化工艺开发与优化已完成

经下游分离纯化后发现，Nb11-59的纯度已超过99.9%，这表明洛启生物团队已掌握Nb11-59的小试开发工艺，为后续进一步放大生产提供了重要的开发经验。

• 在优化的制剂处方条件下，该分子的稳定性好，适合开发吸入式给药

更让人惊喜的是，洛启生物团队利用公司自建的吸入式大分子药物研发平台，计划开发全球首款吸入式COVID-19中和纳米抗体药物，经过多种严苛测试发现纳米抗体的稳定性极佳，特别是雾化前后纳米抗体仍然保持着优秀的稳定性，为后续进行吸入式COVID-19中和纳米抗体药物的深入研究提供支持。

关于洛启生物

洛启生物是全球领先的纳米抗体创新药研发企业，公司成立于上海国际医学园区，有超过1000平方米的研发生产基地以及特有的骆驼养殖基地。洛启生物自主创建了基于纳米抗体的五大核心技术平台：纳米抗体快速筛选平台、毕赤酵母CMC工艺开发平台、吸入式大分子药物研发平台、纳米抗体长效平台和纳米抗体双抗平台，各平台均具有非常独特的行业优势。公司目前主要在研产品覆盖呼吸、眼科和肿瘤等热门靶点，并制定了创新应用场景产品研发策略，提高药物利用率和患者依从性。

关于纳米抗体

纳米抗体是由比利时科学家于1993年在自然杂志中首次报道，在羊驼外周血液中存在一种天然缺失轻链的抗体，该抗体只包含一个重链可变区（VHH）和两个常规的CH2与CH3区，但却不像人工改造的单链抗体片段(scFv)那样容易相互沾粘，甚至聚集成块。更重要的是单独克隆并表达出来的VHH结构具有与原重链抗体相当的结构稳定性以及与抗原的结合活性，是已知的可结合目标抗原的最小单位。VHH晶体为2.5nm,长4nm,分子量只有15KD,因此也被称作纳米抗体（Nanobody,Nb），纳米抗体由于其分子量小，结构简单，因此具有一系列优势，如免疫原性低，水溶性高，稳定性强，易于生产，易与其它分子偶联，给药方式多样化等。

▲ 不同类型的抗体结构

浩悦资本医药行业研究组表示，LQ050是洛启吸入式大分子药物研发平台的产物，我们期待洛启生物的吸入式COVID-19中和纳米抗体药物在抗击疫情的严峻形势下，能利用毕赤酵母表达的时间和成本优势，加速研发，早日上市，成为抗击疫情的主力军，为新冠疫情的防治贡献自己的力量，造福全球患者。

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