Science：精确靶向细胞，新型蛋白策略能提高CAR-T细胞疗法的安全性丨医麦猛爆料
本文由医麦客原创，欢迎分享，转载须授权
2020年8月25日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，世界顶级期刊 Science 刊登了一篇来自华盛顿大学（UW）医学院和西雅图弗雷德·哈钦森癌症研究中心的一篇研究论文，该论文设计了一种由合成蛋白制成的新型纳米级装置，可以使得治疗分子能够精确的靶向特定的目标细胞。
该研究的主要作者，UW蛋白质设计医学研究所的Marc Lajoie博士后表示：”我们正在尝试解决医学中的关键问题，即如何在复杂的环境中使治疗分子靶向特定的细胞。因此，我们开发了一种方法，通过处理细胞表面标志物的组合使其靶向任何细胞。”
增强CAR-T细胞的靶向性和安全性
研究团队利用多种合成蛋白质开发了一种纳米装置，被称为Co-LOCKR（Colocalization-dependant Latching Orthogonal Cage/Key pRoteins），其基于布尔逻辑来识别癌细胞。这些蛋白质可以识别细胞表面的标志物，从而发挥布尔逻辑中的“not”、“and”、‘“or”’运算逻辑。
作用机制：
当Co-LOCKR进入到复杂的细胞群后，多种合成蛋白分别识别不同的靶标进行结合，分离状态的它们相安无事。
一旦在同一细胞表面，携带“and”运算符的两个蛋白相遇了，这些蛋白就会结合然后激活一种分子信标，然后表达预定的生物学活性（例如细胞杀伤），从而使得靶细胞（例如免疫细胞）对这些细胞进行杀伤。
同时，“or”运算符蛋白质的存在，可以使得存在三种抗原的细胞被识别。
“not”运算符蛋白质将识别健康的、正常的细胞，即使两个“and”运算符蛋白质存在，或者两个“and”和“or”运算符蛋白质同时存在细胞表面，只要存在一个“not”运算符蛋白，那么这个细胞仍然将被识别为健康的、正常的细胞。
在研究中，研究人员证明了Co-LOCKR可以增强CAR-T细胞对肿瘤细胞的杀伤活性。在实验室中，研究人员将Co-LOCKR、CAR-T细胞和大量标志物不同的细胞群（有的仅具备一个标志物，有的两个，有的三个）混合在一起。结果显示，仅有存在两种预定标志物的细胞被CAR-T所杀死。
研究人员通过Co-LOCKR纳米装置提高了CAR-T细胞的靶向性，同时保护了健康的正常细胞，避免脱靶效应，增强了CAR-T细胞的安全性。
同时，这也代表了分子模拟计算进一步发展。
结语
由于CAR-T细胞普遍识别的相关性抗原并非肿瘤细胞所独有，无法区分表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，因此针对表达相应抗原的肿瘤细胞和正常细胞，都具有攻击性，引起所谓的“脱靶效应”。
脱靶(on-target/off-tumor)效应是CAR-T治疗过程中致命的副作用，可以从轻微的单系别缺乏如B细胞再生障碍性贫血到严重的不良反应如死亡，影响范围包括胃肠道、血液系统、呼吸系统等。
因此，能够避免脱靶效应，提高CAR-T细胞安全性的设计就十分可贵。
参考资料：
1.https://science.sciencemag.org/content/early/2020/08/19/science.aba6527/tab-pdf
2.https://finance.yahoo.com/news/scientists-create-proteins-logic-choose-201612482.html
3.https://newsroom.uw.edu/news/new-molecular-computers-find-right-cells
★国内新冠疫苗正式启动紧急使用，6款疫苗进入Ⅲ期，疫苗上市提速丨医麦猛爆料
★Krystal Biotech治疗囊性纤维化的基因疗法获FDA授予孤儿药指定丨医麦猛爆料