日本住友WT1癌症疫苗进入2期临床，针对这一肿瘤免疫热门靶点的开发有哪些丨医麦新观察

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2020年11月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，致力于开发新型癌症治疗策略的日本住友制药全资子公司SDP Oncology宣布，其癌症疫苗DSP-7888（ombipepimut-S *）已经在2期临床剂量扩展研究中进行了首例患者给药。

DSP- 7888是一种针对Wilms Tumor 1（WT1，威尔姆斯瘤1基因）的研究性免疫治疗性癌症疫苗。该研究中，其与免疫检查点抑制剂pembrolizumab（Keytruda，PD-1单抗）联合，用于铂耐药的卵巢癌患者（PROC）。

1b / 2期研究

卵巢癌是美国女性癌症相关死亡的第五大原因。在完成一线治疗后六个月内复发的卵巢癌患者被归类为“铂耐药”，对后续化疗的反应率通常较低，中位生存期不到一年。因此，需要更有效的治疗方法来提高卵巢癌患者的生存率。此外，大多数具有浆液性组织学的卵巢癌患者肿瘤中WT1呈阳性。

这项1b / 2期开放标签，多中心研究包括两个部分。1b期部分评估了成人实体瘤患者中DSP-7888与PD-1检查点抑制剂联合使用的安全性和耐受性。基于已知的WT1在卵巢癌中的高患病率以及本研究1b期部分的发现，2期部分将评估DSP-7888联合Keytruda在PROC患者中的抗肿瘤活性。

2期部分的研究的主要目的是根据PROC患者的客观反应率（ORR）评估DSP-7888联合Keytruda的初步抗肿瘤活性。次要目标是评估该组合疗法在PROC患者群体中的初步临床活性，包括反应持续时间（DOR），疾病控制率（DCR），无进展生存期（PFS），6个月PFS比例和总生存期（OS）。

SDP Oncology的首席执行官Patricia S. Andrews表示：“铂类耐药的卵巢癌患者治疗选择有限，有大量未满足的治疗需求；因此，我们很高兴推进DSP-7888联合Keytruda的研究，并评估其作用和潜在益处。此外，我们期待能更好地了解这些组合机制如何能够使该患者群体对免疫调节剂敏感并改善临床获益。”

DSP-7888这种免疫治疗性癌症疫苗，包含两种肽，可诱导WT1特异性细胞毒性T淋巴细胞（WT1-CTL）和辅助T细胞攻击各类血液瘤和实体瘤中表达WT1的癌细胞。研究人员已经确定，与单独使用杀伤肽治疗方案相比，通过添加辅助性T细胞诱导肽可以提高治疗效果。

目前，DSP-7888还正联合bevacizumab（贝伐珠单抗）在复发性或进行性胶质母细胞瘤的患者中进行2期试验（NCT03149003），联合nivolumab或pembrolizumab在晚期实体瘤患者中进行1/2期试验（NCT03311334）。2017年，美国FDA授予了DSP-7888用于骨髓异常增生综合征（MDS）和脑癌的“孤儿药”称号。

肿瘤免疫热门靶点：WT1

WT1基因是从Wilms瘤（Wilms’ tumor）细胞中分离出来的一种含锌指状多肽的抑癌基因。随着基因测序技术的发展，日本科学家Miwa和OJI等先后在大多数血液肿瘤和实体瘤中证实了WT1基因的表达。WT1基因编码的转录因子可控制不同的恶性血液肿瘤和实体肿瘤中的重要蛋白的转录和翻译。

之后随着日本科学家Haruo Sugiyama启动针对WT1蛋白的癌症免疫治疗临床研究，WT1逐渐成为一个热门的研究领域。2009 年，在美国国家癌症研究所 (National Cancer Institute,NCI)分析对比的75个恶性肿瘤抗原中，WT1 更是脱颖而出成为“最佳癌症抗原”。在2019年NRDD发表的综述“Immuno-oncology drug development goes global”中，晋身15大肿瘤免疫治疗靶点的有5个新靶点，WT1就是其中之一。

目前，靶向WT1的免疫疗法类型主要为癌症疫苗，还包括TCR细胞疗法。据统计，国际上已经有超过11个以WT1为靶点的肿瘤特异性免疫治疗项目进入临床阶段。

癌症疫苗

针对WT1的癌症疫苗，瑞士Sellas公司生产的Galinpepimut-S（GPS）值得一提，GPS由4条多肽链构成，抗原表位多达25个，能够激发自身免疫系统对WT1抗原强烈的免疫反应，它与其他疗法相结合可以达到杀伤缓解期时体内残存的肿瘤细胞和加强免疫系统对肿瘤细胞的免疫监察作用。GPS正在开发用于4个适应症，已获得美国FDA和欧洲药品管理局（EMA）分别授予GPS在多发性骨髓瘤（MM）、AML、MPM等适应症方面的快速通道地位或孤儿药资格。

此外，还有一种预防肿瘤的WT1疫苗——KOKOWA®，是获得日本厚生省批准，由日本肿瘤医学研究所株式会社（The Institution of Medical Oncology）生产的预防性广谱肿瘤疫苗，可有效预防20余种癌症。

TCR-T

2019年6月，美国西雅图Fred Hutchinson癌症研究中心的科学家们在权威期刊Nature Medicine上发表了一项研究结果，他们将患者移植供体的某些T细胞经过基因工程改造以靶向WT1基因编码的蛋白，然后用这些工程T细胞来预防12名高风险AML患者在骨髓移植后的病情复发，中位随访期超过三年，全部患者都实现了无癌生存。而同时间接受移植、但未接受工程T细胞移植的一组类似患者（88例）中，46%复发。

一些制药企业也已经在开发针对WT1的TCR-T疗法。

2017年6月，Cell Medica收购Catapult Therapy TCR和该公司的基因修饰WT1-TCR-T细胞治疗候选药物。WT1-TCR-T细胞疗法的开发应用将进一步结合Cell Medica从UCL Business获得的Dominant TCR技术平台，以催生出更有效的产品，或许将具备治疗实体瘤(如间皮瘤和卵巢癌)的潜力，Cell Medica将在2018年年底推出基于Dominant TCR技术的WT1-TCR-T细胞疗法(Dominant WT1-TCR-T)。

Juno Therapeutics的管线中针对实体瘤的CAR/TCR-T细胞产品有多个已经在开展临床试验，其中就包括一个靶向WT-1的TCR细胞产品(JTCR016)，用于NSCLC、间皮瘤、 AML。Juno在2018年被Celgene收购，之后Celgene又被百时美（BMS）收购。

期待针对这一靶点更为广泛的开发，为肿瘤患者带来福音！

参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/sumitomo-dainippon-pharma-oncology-announces-first-patient-dosed-in-phase-2-dose-expansion-portion-of-study-evaluating-investigational-wt1-immunotherapeutic-cancer-vaccine-dsp-7888-ombipepimut-s-in-patients-with-ovarian-cancer/

2.https://www.sdponcology.com/

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