Nature子刊：青光眼治疗新策略！基因治疗有效修复视力丧失 | 医麦猛爆料

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2020年11月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--青光眼是一种引起视神经损害的疾病。据估计，全球约有7960万人患有青光眼，同时，该疾病也是导致不可逆失明的主要原因之一。青光眼可以在任何年龄发生，但在60岁以上的老年人群中更为常见。目前，青光眼面临着巨大的治疗需求，并且尚无治愈方法。

近日（2020年11月9日），来自英国剑桥大学的科学家们在nature communications上发表了一篇题为“Protrudin functions from the endoplasmic reticulum to support axon regeneration in the adult CNS”的研究论文。研究人员利用腺相关病毒（AAV）载体递送技术实现衔接子分子Protrudin过表达，从而促进眼睛受损的轴突再生，这一发现将有助于开发青光眼的新疗法。

“中枢神经系统（CNS）中的神经细胞在成熟时会失去轴突再生的能力，再生能力非常有限。这意味着大脑、脊髓和视神经的损伤会是不可逆的，需要终生治疗。” 该研究的第一作者，剑桥大学临床神经科学系的Veselina Petrova博士说，“虽然青光眼的致病原因尚不完全清楚，但目前的研究方向着重于寻找防止视网膜神经细胞死亡的新疗法，以及试图通过视神经受损轴突的再生来修复视力丧失。” 

一种增强再生的方法是增加生长分子和细胞器的轴突供给。为此，这项研究将衔接分子Protrudin作为增强成人CNS轴突生长和再生的工具进行了探讨。

Protrudin的作用

Protrudin是内质网膜的整合蛋白，具有两种特性，使其有潜力促进轴突再生。首先，Protrudin过表达能够在非神经元细胞系中形成突起，并刺激神经元细胞中神经突起的生长。第二，Protrudin是一种“脚手架”分子，具有关键轴突生长相关分子和结构的相互作用位点。Protrudin过表达增加了整合蛋白和Rab11内体的运输以及在远端轴突的内质网累积，在这些细胞成分介导成人CNS再生方面发挥重要作用。

▲ Protrudin转运域突变体的示意图（图片来源：nature communications）

这项研究中，通过分析大鼠皮质神经元原代培养中内源性Protrudin蛋白整个生长过程中的分布，研究人员发现Protrudin在成熟的不可再生中枢神经元中的表达水平低，表明在一般状态下，Protrudin蛋白的表达水平不足以引起轴突再生。

▲ 6个神经元基因在体外生长过程中不同阶段的mRNA表达水平，包括Protrudin基因Zfyve27（图片来源：nature communications）

为确定Protrudin在体外对轴突再生的影响，研究人员使用激光损伤了皮质神经细胞的轴突，使轴突的再生能力发生下降，而增加神经细胞中Protrudin的数量或活性，可以显著提高轴突的再生能力。

▲ Protrudin过表达对激光轴切后轴突的再生具有强促进作用（图片来源：nature communications）

促进视网膜神经节细胞（RGC）再生具有恢复与视神经病变（例如青光眼）相关的视力丧失的潜力，并且病毒载体基因治疗已在当前的临床应用中得到了应用。在这项研究中，研究人员采用视神经损伤模型对Protrudin在成年小鼠体内的作用进行了试验，并且在视神经损伤前2周对小鼠模型进行玻璃体注射携带Protrudin基因的AAV载体。结果发现，Protrudin对视网膜中RGC的存活和视神经轴突的再生有着显著的作用。

▲ 视网膜培养试验的时间线（图片来源：nature communications）

此外，研究也证明了Protrudin对青光眼具有保护作用，研究人员使用小鼠眼睛的视网膜进行培养。通常，约有一半的视网膜神经元在去除视网膜后3天内死亡，但是科学家发现，增加或激活Protrudin可以几乎完全保护视网膜神经元。

▲ 视网膜培养中的细胞存活测定（图片来源：nature communications）

结语

AAV基因治疗是眼科疾病治疗的重点发展方向 。眼睛一定程度上是一个免疫特权区域。临床试验表明，在眼睛中使用AAV等病毒载体递送基因疗法不会导致全身性副作用，而且不会引起显著的免疫反应。

在这项研究中，通过AAV表达Protrudin在体外和体内均能够促进受损神经细胞轴突的再生，并对细胞死亡具有神经保护作用，能够有效预防青光眼。除此之外，视神经损伤模型是探索CNS轴突再生新疗法的常用方法，并且在该模型中确定的基因疗法也通常能够用于受损的脊髓，即利用AAV实现Protrudin过表达也可能是促进脊髓损伤再生的一种方法。该研究的发现也为视神经和脊髓等CNS受损患者带来了新希望。

参考资料：

1.https://www.genengnews.com/news/gene-therapy-for-regenerating-optic-nerve-may-provide-new-glaucoma-treatment/

2.https://www.nature.com/articles/s41467-020-19436-y#author-information

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