Nature综述：PD-1/L1抑制剂的联合用药在其临床试验中已居C位丨医麦新观察

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2020年11月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--靶向PD-1和PD-L1免疫检查点为癌症临床治疗的新时代铺平了道路，近年来，该领域的研发愈发火热。 近日（11月11日），nature reviews drug discovery杂志上发布了一篇题为“Combinations take centre stage in PD1/PDL1 inhibitor clinical trials”的报告，总结了抗PD-1/L1 mAb（单克隆抗体）临床试验的现状以及患者招募中的挑战。

在临床开发中的现有免疫肿瘤（IO）试剂中，抗PD-1和抗PD-L1 单抗取得了最大的成功。 实际上，全球市场上有10款批准上市的抗PD-1/L1 单抗，其中6款由美国FDA批准。 迄今为止，这些单抗已经获得了67项FDA批准，涉及17种不同的癌症类型和2种组织无关的疾病。

2020年临床试验增加两倍

根据该报道显示，截至2020年9月，测试抗PD-1/L1单克隆抗体的临床试验共4400项，其中3674项处于活跃状态。与在2017年9月进行的首次分析相比，临床试验总数增至3倍。值得注意的是，过去一年（2019-2020年）的增长（1358个试验）几乎与2017年至2019年2年的增长（1539个试验）相当。有趣的是，正在临床开发但尚未获FDA批准的PD-1/L1单克隆抗体（Other PDx）的临床试验数量显示出最大的增长，尤其是与其他疗法的联合，这表明一个强大的临床开发管线集中在抗PD-1/L1联合治疗模式。

▲ 2017年和2020年抗PD-1 /L1单抗临床试验情况

（图片来源：nature reviews drug discovery）

▲ 2017-2020年各年抗PD-1 /L1单抗临床试验数目

（图片来源：nature reviews drug discovery）

当进一步分析抗PD-1/L1疗法的前景时，发现3674项活跃试验中有2949项（80％）正在测试抗PD-1 /L1单克隆抗体与其他癌症疗法（包括IO疗法，靶向疗法、化疗和放疗）的联合治疗方案。因此，在所有开发阶段，联合试验数量的增长已经超过了评估PD-1/L1抗体单一疗法的试验增长。

单药治疗试验正在下降

为了更好地了解抗PD-1 / L1 单抗试验中活跃度提高的情况，这一报告追踪了开始日期为2014年或晚些时候的试验的状态变化，发现较早的试验已进入“积极而不是招募”阶段，表明已完成招募或研究完成，而从2017年开始的大多数试验都处于“尚未招募”或“招募”阶段，即过去4年开始的大多数试验仍处于招募阶段，而最近的试验尚未开始招募。值得注意的是，自2017年以来，这两个阶段的试验数量大于已完成的试验数量，这与2017年新的单药试验达到高峰（197）相吻合。

▲始于2014年至2020年的抗PD-1/L1单药治疗和联合治疗试验（2020*年仅用了前三个季度的数据进行分析）

（图片来源：nature reviews drug discovery）

联合试验每年都在持续增加，自2014年以来，大多数新试验都是联合试验，占所有靶向PD-1/L1试验的近90％（柱状图）。相应的，过去7年中，每个单药治疗试验的平均计划患者入组人数从2014年的854人下降到2020年的131人，降幅超过500%（折线图）。相比之下，每个联合试验的平均计划患者入组率仅下降了40％，从2014年的187人下降到2020年的111人。计划入组数的总体下降可能反映了患者向基于生物标志物选择的增加，这可能会减慢招募速度和减小试验规模。

▲单药治疗与联合治疗试验的比较

（图片来源：nature reviews drug discovery）

全球患者招募趋势

在以前的分析中，从美国、中国以及欧洲和亚太地区的主要市场的临床试验站点计算了患者招募中位数（RR），发现中国在PD-1 / L1 单抗单药治疗和联合治疗临床试验中的RR最高。为了更新之前（2019年）的分析并确定全球当前的RR，文章从另外200个独特的临床站点和11个IQVIA开展的临床试验中获取并分析了患者招募数据。

发现在过去的一年中，抗PD-1 / L1单药治疗试验的RR在全球范围内有所下降，其中中国的下降幅度最大（41％）。相比之下，中国抗PD-1 /L1联合试验中的RR增长了18％，而在所有其他地区，RR则大幅下降或保持不变。这些RR趋势与从单一疗法试验转向可能对患者更具选择性的联合试验一致。总体而言，中国在单药治疗和联合试验中仍然保持最高的RR，全球大多数试验中RR下降可能与新冠肺炎大流行的发生有关。

▲2019年与2020年相比不同国家或地区的中位患者招募率（6个主要市场是法国、德国、意大利、日本、西班牙和英国）

（图片来源：nature reviews drug discovery）

新组合策略

随着抗PD-1/L1临床试验正趋向于可能更有效的联合策略发展，文章作者研究了此类方法所追求的靶标。其分析表明，在过去三年里，联合试验的数量增加了两倍多(2900项 vs. 857项)，并增加了129个新的靶标群，即目前正在测试的有253个药物靶标群（不包括PD-1/L1）。

▲2020年和2017年联合试验的靶点概览

（图片来源：nature reviews drug discovery）

在过去十年中，抗PD-1/L1联合试验的趋势表明，以VEGF/VEGFR为靶点的治疗、化疗和以CTLA-4为靶点的治疗是其最主要的联合治疗策略，其中前两项每年开始的试验数量呈持续上升趋势。

▲PD-1/L1单抗联合治疗评估的主要靶点

（图片来源：nature reviews drug discovery）

事实上，对2020年前三季度开始的试验进行的一项更深入的分析显示，抗PD-1/L1单抗与VEGF/VEGFR靶向治疗的组合是最热门的联合治疗方式（154个新试验），超过了与化疗（145个新试验）和抗CTLA-4（64个新试验）的联合。

▲2020年（前三季度）开始的新联合试验(724项试验)分析

（图片来源：nature reviews drug discovery）

根据过去一年开始的新试验的数量，未来值得关注的新疗法可能是与已批准的疗法（如PARP抑制剂），以及不断增长的IO靶点和药物(如TIGIT、TGFβ/TGFR、TLRs、溶瘤病毒和癌症疫苗)联合使用。

总结

本次报告对过去3年中抗PD-1/L1临床试验的分析表明，从单一疗法试验到针对更多途径的联合试验，人们对抗PD-1 /L1临床试验的兴趣持续增加。文章还指出，自2017年发布第一份报告以来，FDA批准的药物之外的开发已大幅增加，并正迅速加入到寻找有前景的新组合的行列。与之前的分析结果一致，联合试验已经开始了新的临床开发，并且该领域已从与化疗和抗CTLA4组合转向其他靶向方法（例如血管生成靶向药物和新型IO–IO组合），以绕过阻止更大抗PD-1/L1功效的耐药机制。

尽管数据显示抗PD-1/L1临床试验的强劲增长，但也确实观察到全球患者招募率下降，新试验的招募完成出现停滞。COVID-19大流行几乎已触及生活的方方面面，其对抗PD-1/L1临床管线的潜在影响尚未完全实现。因此，有理由相信，大流行可能是导致患者注册下降和试验停滞的原因之一。正在进行的前景评估对于确定该领域未来的新趋势及其对患者的影响至关重要。

参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/d41573-020-00204-y

2.https://media.nature.com/original/magazine-assets/d41573-020-00204-y/18572098

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