针对多种实体瘤有效的广谱抗癌药物在美获批新适应症，国内也即将上市丨医麦新观察

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2020年12月3日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，美国FDA加速批准Blueprint Medicines研发的精准疗法Gavreto（pralsetinib，普拉替尼）扩展其适应症，用于治疗携带RET变异的甲状腺癌患者，包括12岁以上需要全身治疗的晚期或转移性RET突变甲状腺髓样癌（MTC）患者，或需要全身治疗且放射性碘难治性晚期或转移性RET融合阳性甲状腺癌患者。

这是全球第二款获批上市的RET抑制剂，于今年9月5日由FDA加速批准，用于治疗RET融合阳性的转移性非小细胞肺癌（NSCLC）成人患者。紧随其后（9月7日），拥有pralsetinib在大中华区独家开发和商业化授权的基石药业也宣布，该药物在中国的上市申请也被NMPA受理并纳入优先评审，用于治疗经含铂化疗的RET融合阳性的NSCLC患者，如果获得批准，将是国内首个上市的RET靶向治疗药物。日前，pralsetinib已经率先落地中国海南博鳌乐城。

针对RET突变有望成为一种广谱抗癌方式

pralsetinib 是一种在研口服、强效，高选择性抑制 RET 融合和突变（包括预测性耐药突变）的精准靶向治疗药物，正在多种实体瘤中进行临床探索。

RET（Rearranged during transfection，转染时发生重排）原癌基因最初在1985年通过人类淋巴瘤DNA转染NIH3T3细胞时首次被证实，其定位于10q11.2上，编码的RET蛋白是一种酪氨酸激酶受体。该基因通过DNA重排激活，染色体的重组常会导致RET基因中间断裂后与不同的上游基因发生融合，进而形成驱动肿瘤细胞增殖的融合基因。RET的异常激活主要有三种机制包括框内RET基因融合，RET基因定向突变和RET基因过表达。

▲癌细胞中野生型和重排RET蛋白的示意图结构（ 图片来源：参考出处1）

RET激活型融合和突变是许多癌症类型的关键疾病驱动因素，具体而言，RET融合在晚期甲状腺髓样癌（MTC）患者中占比高达90%，甲状腺乳头状癌（PTC）中约占10-20%，在NSCLC患者中约占1-2%。虽然其在NSCLC患者中的占比看似不高，但值得注意的是，这一适应症在我国的患者基数极为庞大，因此这类患者在临床治疗中并不少见。

除此之外，在结直肠癌、胰腺癌、乳腺癌、以及其他多种癌症中也观察到了不同程度的RET基因改变。因此，针对RET突变的治疗有望成为一种不限癌种的治疗方式。

从pralsetinib的上市历程可知，其在NSCLC中上市申请是在今年5月分别被FDA和欧洲药监局（EMA）受理；7月份，FDA受理了其在甲状腺癌适应症的上市申请。目前，pralsetinib在FDA的两次获批都是加速批准，包含三个适应症，而这不得不提归功于其惊艳的临床数据。

• I/II期ARROW研究——NSCLC

在27例未接受过含铂化疗的初治患者中，总缓解率（ORR）为70%，其中58%的患者缓解持续时间达6个月以上，完全缓解率(CR)为11%，中位缓解持续时间(DoR)为9.0个月。在87例曾接受过含铂化疗的患者中ORR为57%，其中80%的患者缓解持续时间超过6个月，CR为5.7%，可评估的经治患者目前观察到的最短缓解时间也长达15.2个月，其余患者尚处于观察之中。

• I/II期ARROW研究——甲状腺癌

pralsetinib在55例携带RET突变的经治MTC患者中ORR达到60%；在29例携带RET突变的初治MTC患者中ORR为66%；9例RET融合阳性甲状腺癌患者中ORR为89%。

pralsetinib在中国也在进行多项临床研究，今年7月，Blueprint公司的中国合作伙伴基石药业就宣布，在pralsetinib全球I/II期ARROW关键性试验中，RET融合NSCLC中国患者的注册研究结果与先前ARROW研究中全球患者人群报告的数据结果一致，显示出了优越和持久的抗肿瘤活性并且安全性及耐受性良好，也是基于此基石药业提交了其在中国的上市申请。

ARROW研究主要研究者，广东省人民医院吴一龙教授曾表示：“在肺癌精准治疗领域，针对RET靶点的研发是继EGFR、ALK、ROS1和NTRK等靶点后另一个巨大的突破。目前，国内尚无选择性RET抑制剂获批。对于RET融合阳性NSCLC患者，国内尚存在巨大未满足的临床治疗需求。pralsetinib在全球性试验以及在中国NSCLC患者中的研究结果令我们对其在国内的上市及其对患者带来的获益充满期待。”

除了经治的RET融合阳性NSCLC，基石药业还在积极推进pralsetinib在这类适应症中的一线治疗临床试验；另外，基石开展的pralsetinib在MTC中的注册试验也已经入组结束，并且还在RET突变或融合的其他实体瘤患者中的也在开展研究，旨在让pralsetinib惠及更多携带RET突变或融合的患者。

制药巨头重金布局RET赛道，

基石药业领衔国内开发

目前，pralsetinib在市场上的唯一的竞争对手就是今年5月8日FDA加速批准的全球首款治疗RET基因变异的靶向药Retevmo（selpercatinib，LOXO-292），其成功上市率先打破了RET基因融合患者无药可用的僵局。LOXO-292最初由精准疗法公司Loxo Oncology开发，2019年初该公司被制药巨头礼来(Eli Lilly)斥巨资80亿美金收购。

pralsetinib虽然上市稍晚一步，但从Blueprint Medicines的合作布局来看，pralsetinib的全球化部署正在全面展开，除了负责大中华地区的开发和商业化的基石药业，罗氏（Roche）也在今年7月预付7.75亿美元获得了pralsetinib在美国和大中华区以外的其他地区的合作开发及商业化的独家权利。

制药巨头的争相布局也侧面反映了RET这一赛道极大的潜力与前景。

基石药业作为赛道的一方，将为国内患者带来首款RET靶向治疗药物，另外，其对于pralsetinib的布局更重要的落脚点或许一方面在于肺癌这一在中国具有庞大患者群体的适应症，另一方面也在于pralsetinib广谱抗癌的显著优势。

在肺癌领域，靶向治疗研究十几年来一直如火如荼，目前已经成功形成根据突变类型给予不同的药物进行精准治疗的驱动基因治疗模式，针对RET融合突变的pralsetinib等靶向抑制剂的上市无疑是肺癌精准治疗领域的优异里程碑。而近几年，基于PD-(L)1单抗的免疫疗法也成功在肺癌尤其是NSCLC领域占山为王。日前，基石药业自主研发的PD-L1抗体舒格利单抗的新药上市申请（NDA）已经在11月12日被NMPA受理，用于联合化疗一线治疗晚期鳞状和非鳞状NSCLC患者，国内目前尚无自主研发的抗PD-L1单抗上市。

而癌症的治疗本身就几乎很难用一种策略来解决，目前大火的免疫治疗和精准治疗策略也都在向联合用药的趋势发展。总而言之，这些创新治疗策略未来无论是单打独斗还是联合出击，都旨在更广泛、更有效、更安全的惠及广大患者。

参考出处：

1. Giuseppe, Bronte, Paola, etal. Targeting RET-rearranged non-small-cell lung cancer: future prospects[J]. Lung Cancer, 2019.

2. 基石药业官微

3.https://www.biospace.com/article/releases/blueprint-medicines-announces-fda-approval-of-gavreto-pralsetinib-for-the-treatment-of-patients-with-advanced-or-metastatic-ret-mutant-and-ret-fusion-positive-thyroid-cancer/?keywords=Pralsetinib

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