ASH 2020：全球首次报道非病毒定点整合CAR-T (nvGT CAR-T)的人体临床研究结果丨医麦猛爆料

2020年12月7日/医麦客新闻 eMedClub News/--在2020年第62届美国血液年会上，陕西省人民医院血液内科王一主任发表了题为了“A Feasibility and Safety Study of Non-viral Genome Targeting Anti-CD19 CAR-T in Relapsed/Refractory B-Cell Acute Lymphoblastic Leukemia”的poster汇报（Abstract #1017, Session Name: 614. Acute Lymphoblastic Leukemia: Therapy, excluding Transplantation: Poster I. Date: Saturday, December 5, 2020）。全球首次报道了一种非病毒定点整合CAR-T (nvGT CAR-T)的人体临床研究结果。该工作由陕西省人民医院、桑尼赛尔生物医药、西北大学医学部联合完成。

nvGT CAR-T采用CRISPR-Cas9基因编辑技术，结合一个非病毒载体，将抗CD19 CAR基因插入到人T细胞的TRAC位点，同时使TCR基因敲除。在理论上，这种方法将会得到更温和的CAR-T细胞。见下图：

该项研究者发起的单臂的早期临床研究，旨在评估在r/r B-ALL患者中使用anti-CD19 nvGT CAR-T的安全性与有效性。共招募患者21人，现已完成了所有患者的临床治疗和短期的安全性与疗效的评估。

基线显示，入组患者为高风险、高负荷、经过多次既往治疗的患者。既往治疗中位数为4次（范围为2-17次），基线的骨髓肿瘤负荷中位数为38.8%（范围为0.3%~99%）。其中，4人移植后复发，15人伴有预后不良基因突变，1人伴有髓外病变。回输剂量中位数为3.8*10^6/kg个CAR阳性细胞。见下图：

主要观测到的主要不良反应为细胞因子释放综合征（CRS），神经毒性和感染。20人经历了CRS，多数人为1~2级CRS，仅有4人为三级CRS（19%）。1例二级神经毒性事件（5%）。7人经历感染（33%）。所有患者均未使用妥珠单抗进行干预治疗。CRS发生时间中位数为7天（2~14），持续时间中位数为3天（1~7）。所有患者在治疗后30天均完全恢复。

在治疗后30天，所有患者均达完全缓解（CR），其中19人达最小病灶阴性完全缓解（MRD negative CR）。在14名达治疗后三个月随访的患者中，11人仍为CR状态。3人复发，一位患者为CD19阴性复发，两位患者CD19阳性复发。其中一人再次回输，然而无效。患者SC-7乳腺髓外病变也完全消除。如下图。

该IIT初步证明了运用基因编辑和非病毒载体制备的CAR-T细胞在敲除TCR基因后，不影响其增殖和短期功能，该基因的敲除是否会影响长期疗效，仍需随访。在通用CAR-T细胞的制备中为避免GvHD而敲除TCR基因，但敲除TCR基因是否会影响通用CAR-T细胞功能尚未有确切证据。该研究或可间接证明短期内敲除了TCR基因对通用CAR-T细胞不会带来影响。

王一主任表示：“在高肿瘤负荷的患者中，输注较大剂量的CAR-T细胞后，多数患者没有出现严重的CRS，无1例使用IL-6受体拮抗剂，仅有2例短期使用小剂量皮质激素，治疗中无1例患者死亡，所有患者均获得完全缓解。通过我们临床实践发现，与以往病毒来源CAR-T不一样的是，nvGT CAR-T把“谈CAR-T治疗色变”的CAR-T变得更加轻松有效，相信随着nvGT CAR-T在临床上的深入应用，这种新CAR-T技术一定会在CAR-T治疗中大放异彩。”

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