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治疗心脏病!AAV基因疗法早期临床数据显示出积极的希望丨医麦猛爆料

康康 医麦客 2021-04-01

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2020年12月12日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日,Rocket Pharmaceuticals公布了其候选AAV基因疗法RP-A501的最新临床数据,早期数据显示AAV基因疗法对于心脏病显示出积极的治疗希望。数据传来,该公司股票大涨,至59.35美元/股,创5年新高。


RP-A501由重组腺相关血清型9(AAV9)衣壳组成,其中包含一个功能性人源LAMP2B转基因(AAV9.LAMP2B),以单次静脉(IV)输注的方式给药,RP-A501有可能恢复Danon病患者的正常心功能。


Danon病(DD)是一种罕见的致死性X连锁显性遗传性疾病,以严重的原发性肥厚性心肌病为特征,常见骨骼肌无力和轻度认知障碍。致病基因为溶酶体相关膜蛋白2(LAMP2)基因,受影响的细胞不能再有效地消化和回收蛋白质和其他物质,导致心脏、肌肉和脑细胞功能紊乱。据估计,美国和欧盟的患病人数为15,000至30,000。


积极的早期数据


Rocket公司公布了RP-A501针对Danon病的I期临床试验的早期初步数据,数据显示出RP-A501具有良好的耐受性,并证明了患者获得了临床受益。


安全性方面:


低剂量队列(6.7×1013 vg/kg)中,3名接受治疗的患者数据显示出RP-A501具有可控的安全性。没有观察到与治疗相关的意外不良事件(AE)或严重不良试验件(SAE)。


最常见的不良事件是轻度的,与治疗后观察到的转氨酶升高引起的不良事件一致。所有3名低剂量患者均观察到转氨酶升高,并在治疗后的第一至两个月内恢复到基线水平。转氨酶升高大多与皮质类固醇和其他免疫抑制疗法相关。所有患者均口服类固醇以预防或减少潜在的免疫相关事件。随着剂量增加,rituximab和tacrolimus被添加到方案中,以减轻RP-A501相关免疫反应。


1.1×1014 vg/kg剂量队列中,接受AAV9总剂量最高且具有一定程度的抗AAV9免疫的2名受试患者中的1名出现了非持续性免疫相关事件,被归类为与药品相关的SAE。这可能是由于补体激活,导致可逆性血小板减少和急性肾损伤,需要短暂的血液透析。这名患者在三周内恢复到基线水平,肾功能恢复正常。


有效性方面:


低剂量队列中的3名患者通过Western Blot和/或免疫组化均证实心肌LAMP2B表达。有2名患者表现出高水平的心肌LAMP2B表达以及临床生物标记物的改善。在心脏活检中,1名患者在第9个月时有68%的细胞存在LAMP2B基因表达,另一名患者在第12个月时有92%的细胞有LAMP2B基因表达。Western Blot检测显示1例患者在第9个月时有61%的正常LAMP2B蛋白表达。数据截止时,所有3名患者的12个月的Western blot数据仍有待确定。


2例患者显示出关键的临床生物标志物改善与心功能改善一致。脑钠尿肽(Brain natriuretic peptide,BNP)是心力衰竭的重要标志物,在所有3名患者中均有改善,其中2名患者在密切监测免疫抑制方案依从性的情况下均超过50%。另外,肌酸激酶心肌条带(creatine kinase myocardial band,CPK-MB)在这2个病人中改善或稳定。值得注意的是,通过电镜观察,所有3名患者在自噬空泡方面都有明显的改善,这是Danon病病理学的一个特征。


根据新闻稿,这项非随机化、开放标签的I期试验将纳入儿童和年轻成年男性患者。在回顾第一名年轻成人组的安全性数据之后,后续将纳入2-4名患者,旨在评估单次静脉注射RP-A501的安全性和耐受性。


Rocket首席执行官兼总裁Gaurav Shah博士表示:“RP-A501安全性和耐受性结果令人鼓舞,以及在低剂量组中观察到基因表达增加以及阳性生物标记物和功能数据。基于这些早期结果,我们认为低剂量的RP-A501有可能产生有意义的治疗益处,并具有总体可控的安全性。此外,在低剂量组中观察到的安全性结果使我们能够治疗高剂量组的前两名患者。”


加州大学圣地亚哥健康中心高级心力衰竭治疗项目主任、加州大学圣地亚哥医学院医学教授以及该研究的主要研究者Barry Greenberg表示:“RP-A501在所有临床指标中显示出一致的稳定性或改善。这些早期的研究结果为Danon病提供了一条可转化的途径,也可能是首个有效的针对心脏病的基因治疗方法


参考资料:

1.https://ir.rocketpharma.com/news-releases/news-release-details/rocket-pharmaceuticals-announces-positive-gene-expression


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