Nature子刊：具有完整功能的人工3D胸腺，能够支持人类淋巴细胞发育丨医麦黑科技

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2020年12月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，来自弗朗西斯·克里克研究所（Francis Crick Institute）和伦敦大学学院（UCL）的研究人员成功使用人类干细胞和生物工程支架重建了胸腺，该研究发表在期刊Nature Communications上。

▲ 图片来源：Nature Communications

胸腺是免疫系统中不可或缺的一部分，胸腺发育或功能的改变可导致严重的免疫缺陷。该研究的成功代表了再生医学的进一步发展，意味着在将来能够利用干细胞衍生胸腺，作为移植物移植到人体中，取代功能缺陷的胸腺。

3D胸腺

在最新研究中，研究人员首先收集了33名年龄从3天到11岁不等、接受开胸手术的患者的胸腺组织。在实验室中，研究团队利用这些胸腺组织衍生出胸腺上皮细胞（TEC）和胸腺间质细胞（TIC），并将其培养至数十亿个细胞的混合细胞群（上皮-间质混合细胞）。

然后，研究团队从大鼠体内获得一个完整的胸腺，并通过一种全新的灌注脱细胞方法从大鼠胸腺中获得胸腺的结构支架。该新型的处理方法由Francis Crick Institute的Asllan Gjinovci博士合作开发，利用了微血管外科手术方法。

▲ 大鼠胸腺脱细胞前后（图片来源：Nature Communications）

随后，研究人员将多达600万个上皮-间质混合细胞注入到大鼠胸腺结构支架上。第5天，研究人员发现，该人工3D胸腺与九周大的胎儿胸腺处于相似的发育阶段。

▲ 显微镜下3D胸腺结构支架注入细胞前、中、后4天

（图片来源：Nature Communications）

研究人员表示：“3D结构支架可以提供胸腺细胞存活的基质和适当的空间组织，并且能够促进胸腺上皮-间质混合细胞的分化。”

最后，研究人员将该实验室生长培育的3D胸腺植入到人源化小鼠模型体内，发现在75%的模型中，该3D胸腺能够支持人类淋巴细胞的发育。

研究团队表示，由于胸腺的结构较为复杂，迄今为止，科研界在尝试构建功能全面的胸腺问题上还只是“有限的成功”。是否能够利用上皮-间质混合细胞来完成全面功能人类胸腺的构建，还存在一定的不确定性，还有非常多的工作要进行，例如免疫排斥反应。但是，如果能够实现人类胸腺的构建，那么在未来许多免疫性疾病方面就有了新的治疗前景。

类器官

类器官（Organoids）指利用成体干细胞或多能干细胞进行体外三维（3D）培养而形成的具有一定空间结构的组织类似物。尽管类器官并不是真正意义上的人体器官，但能在结构和功能上模拟真实器官，在各大研究领域都显示出强大的潜力。

类器官能够最大程度地模拟体内组织结构及功能并能够长期稳定传代培养。类器官模型是介于细胞系和动物模型之间的一种新型功能化体外模型，迄今为止世界各国科学家已经培养出肠道、胃、肺、肝、皮肤、角膜等各种类器官。

▲ 干细胞培育出微型人肝（图片来源：UPMC）

随着研究进步，类器官技术在各大研究领域都展现了极大的应用潜力，包括发育生物学、疾病病理学、细胞生物学、再生机制、精准医疗以及药物毒性和药效试验。

首先，类器官可用于疾病模型的建立，与传统的2D模型相比，类器官在阐明疾病的发展、稳态和发病机制方面更具优势，为相关研究提供了新的方法和思路。类器官培养实现了对现有2D培养方法和动物模型系统的高信息量的互补 。

另外，在精准医学应用中，患者衍生的类器官也被证明为有价值的诊断工具。在进行治疗之前，采用从患者样本来源的类器官筛查患者体外药物反应，可以为癌症等疾病患者的护理提供指导并预测治疗结果。多种原发性肿瘤如膀胱癌、胰腺癌、乳腺癌、卵巢癌、结肠癌等均已培养出其对应的类器官，这些类器官已经成为临床药物筛选和检测药物不良反应的重要模型。

此外，类器官在基因编辑、细胞疗法、器官移植等方面也具有十分广阔的前景。通过类器官繁殖的干细胞群取代受损或者患病的组织，类器官提供自体和同种异体细胞疗法的可行性，未来这一技术在再生医学领域也拥有巨大的潜力。使用这项技术，采用CRISPR/Cas9能够纠正体外遗传异常并能够将健康的转基因细胞再次回输入患者体内，并在后期整合入组织内。

尽管随着类器官培养系统以及其实验开发技术的不断发展，在类器官研究领域已经取得了非常显著的进展，该领域目前仍面临着诸多挑战。一方面，科学家们通常只能利用iPSC单独培育特定的细胞和器官，干细胞培养中的多器官整合是一项尚未解决的关键挑战。

但值得一提的是，2019年9月辛辛那提儿童医院Takanori Takebe博士的研究团队首次成功利用iPSC同时培育出了3种互相连接的类器官，包括肝脏、胰腺和胆管。该研究结果发表在 Nature 期刊上。

▲图片来源：辛辛那提儿童医院、东京医科齿科大学

另一方面，对于肿瘤类器官而言，其培养技术复杂，不同组织甚至不同亚型需要不同的培养条件，更合理的培养方法仍需进一步研究。 此外，目前类器官仍不具备人体内的微环境，它缺少人体组织中必要的成分，如脉管系统和免疫系统等。

类器官已经展现出其强大的发展潜力，国外已经形成一定的市场，并有多家公司正在竞争，例如AIVITA Biomedical、System1 Biosciences、JangoBio公司等。虽然类器官在国内还未真正形成竞争市场，但是以丹望医疗为首的多家公司已经开始在该领域积极布局。

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参考资料：

1.https://www.nature.com/articles/s41467-020-20082-7

2.https://www.genengnews.com/news/scientists-create-whole-functional-thymus-from-human-cells/

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