Nat Biotech | CAR-T专利格局：澳门大学胡元佳团队利用专利大数据深入分析CAR-T全球研发生态
2021年2月5日/医麦客新闻 eMedClub News/--嵌合抗原受体（chimeric antigen receptor, CAR）是经基因工程技术改造过的受体。CAR-T细胞免疫疗法是利用抗体衍生的单链可变片段 (single-chain variable fragment, scFv) 的CAR以非主要组织相容性复合物 (major histocompatibility complex, MHC) 依赖的方式选择性地靶向表达相关抗原的肿瘤细胞从而治愈肿瘤性疾病的新型疗法，可使T细胞特异性地靶向肿瘤细胞，通过直接激活免疫系统而清除肿瘤细胞。
靶向CD19的CAR-T在血液肿瘤治疗中取得了巨大成功，广泛报道的临床案例Emily至今已无癌生存8年。此外CAR-T用于实体瘤治疗的安全性和有效性已得到证实，但疗效尚待提高。鉴于当下生物技术的发展速度，预计CAR-T疗法还将带给市场更多惊喜。
2020年12月3日，澳门大学胡元佳团队在Nature Biotechnology杂志发表文章The global chimeric antigen receptor T (CAR-T) cell therapy patent landscape，首次采用专利挖掘技术对CAR-T领域的专利进行全面分析。
2017年美国FDA批准了两个CAR-T产品——诺华制药（Novartis）的CTL-019和风筝制药（Kite，2017年被吉利德收购）的KTE-C19，分别用于治疗复发性难治急性淋巴细胞白血病和大B细胞淋巴瘤，是CAR-T技术成功上市的标志。面对巨大的商业利益，专利权也成为各大药企角逐的主战场，2020年3月风筝制药的专利侵权案，被加州法官裁定风筝制药需支付共12亿美元赔偿给百时美施贵宝（BMS）子公司朱诺制药和纪念斯隆-凯特琳癌症中心，专利权属影响着落入其范围内的产品或方法所产生的巨大商业利益的归属，因此专利布局至关重要。
该研究对目前CAR-T专利的发明人和专利权人进行了统计，CAR-T的开创者之一Carl H. June拥有最多数量的专利。根据专利权人类型的统计，商业公司占主导地位，占总数的61％，而大学和医院占25％，非营利组织占13％，个人占1％。在专利权人排名中，大部分为美国的专利权人，其中宾夕法尼亚大学拥有908项申请专利排名第一，中国的科济生物医药有限公司（CARsgen Therapeutics）排名第18位。
通过对机构之间的合作关系进行梳理，显示CAR-T领域已建立学术界与产业界密切合作的开放式创新的模型，机构的合作关系以合作网络图的方式呈现。从图中可以看出宾夕法尼亚大学和诺华制药公司之间的合作居全球之首，美国吉利德公司和美国卫生部之间、美国优瑞科生物技术公司和纪念斯隆-凯特琳癌症中心等都存在密切的合作。在全球的合作网络中，中国企业很少出现。从合作图中还可以看出美国仍然处于整个研发的中心地位，无论是专利数量还是机构国际之间密切程度。
中国尽管目前尚未有任何本土CAR-T获批，但正吸引越来越多的国际专利申请，中国受理的CAR-T专利从2016年首次超过美国，成为全球第一。2020年，中国有两款CAR-T细胞治疗产品提交上市申请，并纳入优先审评，分别为复星凯特从美国风筝制药（吉利德科学旗下公司）引进YESCARTA® （Axicabtagene Ciloleucel）技术、并获授权在中国进行本地化生产的靶向CD19自体CAR-T细胞治疗产品，以及药明巨诺在美国朱诺公司JCAR017基础上自主开发的CD19 CAR-T细胞治疗产品。中国市场前景巨大，如何运用市场发展技术，是中国在CAR-T领域竞争的关键。
该研究首次总结了全球相关CAR-T专利涉及的靶点信息，结果显示CD19仍然是全球研发的重点，BCMA和CD20紧随其后。美国和中国不仅涵盖所有靶点，而且处于领先地位。各国分靶点的竞争格局如下图所示。
文章最后总结了从专利引用网络中识别的技术路线和研究趋势，其中着重分析了诺华制药公司的专利布局，指出诺华制药全面的专利策略：不同靶点的涉猎、特定抑制剂的联用、双特异性CAR-T以及外围的基础性研究等，从上游的工艺发展到下游的商业化设备推广，值得其他研究人员以及商业公司学习。此外通过对专利整体的的引用网络的梳理，得出了具有里程碑意义的专利路线，显示CAR-T领域的专利实现了从早期的靶点探索到目前的制备技术的转变，指出通用CAR-T和大范围的工业制备将成为CAR-T未来发展的技术热点。
澳门大学医药管理硕士生吕丽阳为第一作者，冯叶和陈新为共同作者，胡元佳为通讯作者。
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参考资料：
1.https://www.nature.com/articles/s41587-020-00749-8