在全球创新环境下，生物制药公司如何转型与突围丨峰客洞见
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2021年2月4日/峰客访谈 FengClub Interview/--近日，苏州拓创生物（Tavotek）CEO Mann Fung冯博士在"乘峰破浪，意飞冲天 2020-2021峰客访谈意见领袖年会-细胞与基因治疗主题沙龙”特别活动上为大家作了题为“现代生物医学创新对生物制药业的机遇与挑战”的主题报告，对医药行业的发展带来了清晰洞见。
冯博士曾经在制药巨头强生和礼来主导过多款世界级重磅大药的全球研发工作，对制药业的格局一直有着清晰的洞察力。他的主题演讲有着大量详实的数据，清晰地向参会嘉宾们展示了医药产业的创新趋势。冯博士还对这些创新趋势所呈现的机遇和挑战作出了进一步的深入剖析, 让所有来宾感受到一场丰厚的知识“盛宴”。
以下是冯博士报告内容的部分整理和摘录。
全球医药产业趋势和展望
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中国的生物制药产业正在进入一个蓬勃发展的年代，本次来参加会议的嘉宾都在思考，处于这样一个机会与风险并存的产业年代，你们的公司应该何去何从。因为这次会议的主题是围绕在细胞与基因治疗，我的演讲内容也会尽量多谈这方面的发展。
行业新格局
首先，让我先介绍一下自己。我在医药行业已工作了快30年，第一份工作是在美国德州行医，后来在机缘巧合下，我有幸进入到了美国FDA负责药物评审，后来又转到美国礼来和强生公司，主导过多个全球创新药物的研发工作。一晃眼，几十年的青春就过去了，而医药行业也经历了沧海桑田的变化。
在上世纪90年代初我刚进入这个行业时，全球新药研发数量并不多，因为当时没有太多的新技术。研发主要是围绕在心血管类药物、抗生素、降血糖药物等，抗癌药物则主要以化疗为主。不过，随着靶向药物和单抗的出现，过去的药物也慢慢地被淘汰。目前，这个行业正面临着三大挑战：
➤ 药企研发投入巨大而效率却大大降低；
➤ 仿制药和生物类似药越来越多，原创药在专利断崖后所面临的竞争越来越强；
➤ 单药的年销售峰值不断下跌，各国社保和医保的政策不断在挤压药品的利润空间。
这些挑战日益激烈，制药界进入了一个更为紧迫的全新格局。过去主流药物例如小分子化学药，激素、多肽、白介素、单抗之外，新兴生物科技已逐渐成型且方兴未艾。其中，免疫肿瘤疗法和免疫检查点抑制剂；双抗和多抗；ADCs；CAR-T、TCR-T、TIL、CAR-NK、Engineered RBCs等细胞疗法；溶瘤病毒；肿瘤疫苗；PROTAC；肠道菌群；RNAi；干细胞疗法；基因替换、基因编辑等新技术都一一出现，呈现出今天百家争鸣的状态。
此外，时代也给我们带来了药物以外的其它各种新科技，例如基因测序（NGS）；人工智能（AI）；医疗机器人；远程诊断、医疗；3D打印；脑机连接等。去年《麻省理工科技评论（MIT Review）》评出的2020年全球10大科技中，就有3项是关于生物医疗界的：1、人工智能设计的新药分子；2、高度个性化的医疗；3、抗衰老药物。所有这些新技术带来的红利，使我们的这个行业进入了大机会vs大风险并存的时代。
近日，我看到了一个从EvaluatePharma公司发出的报告，内容大概是这样的：在全球销售的最好的100款药物当中，从新兴生物科技所获得的产品，其贡献的比重越来越大。2012年为39%，2019年为53%，2026年将达55%；而以传统制药技术所获得的药品所占比重则越来越小，2012年为61%，2019年为47%，2026年将缩小至只有45%。
此外，肿瘤学仍是目前医药行业中最为热门的领域，也在市场中占据了最高的份额。然而，肿瘤药产品开发风险相对较高、收益有时不一定能成比例。例如癌症并不稳定，靶点不停变异，死亡率也极高。虽然肿瘤学最为热门，但开发风险较低、收益不错的产品（例如皮肤病、呼吸系统疾病、代谢病和免疫调控剂等）或许也值得大家更多关注。
除了肿瘤，许多其它疾病也存在着大量未被满足的医疗需求，例如罕见病、抗衰老、听力损失、肌体瘫痪、各种儿科疾病、自闭症、阿尔茨海默病、中枢神经系统疾病、肌萎缩侧索硬化症（ALS）、亨廷顿舞蹈症等。开发这些疾病的新疗法未来也一定大有可为。
细胞疗法、RNAi和基因疗法
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干细胞疗法
首先，让我先转到医疗前景最为广阔的干细胞领域。真正意义上的干细胞疗法主要是ESC（胚胎干细胞）和iPSC（诱导多能干细胞）。不过，行业上很多人也会把MSC（间充质干细胞）等其它方法也算上。
理论上说，干细胞可以治疗似乎“所有”的疾病，尤其是在脑瘫、多发性硬化症、红斑狼疮/类风湿性关节炎等自身免疫疾病、心脏病、骨质/软骨损伤、脊髓受伤、肝病、帕金森病、中风等。
ESC因为伦理方面的问题，目前进展不大，算是有点可惜。iPSC应是未来发展的主要方向，不过，目前还没有能完成3期临床而正式获批的产品，希望各大公司能加快步伐，为这前景满满的疗法带来突破。MSC则是相对比较容易发展的方向，所以公司与产品也就更多。不过MSC本身“干”性有点不足，所以在治疗领域上有其局限性，但因为它们比较容易获得和使用，未来MSC还仍将是干细胞疗法的主力。
专业预测机构认为，干细胞行业在2024年时将达到近2000亿美元的市场业绩，如果iPSC在未来几年能有新产品获批，这个市场应会更大。目前，干细胞治疗的公司主要集中在日本，欧洲和澳大利亚，国内公司可能仍须再加把劲。
RNAi疗法
RNAi是一种基因沉默疗法，由小干扰RNA通过RNA诱导沉默复合物而介导靶mRNA的降解，抑制其翻译。利用这一机制，RNAi可以沉默那些与疾病相关的特定基因。目前已有数款RNAi疗法上市，分别是：
➤ Onpattro（patisiran）用于成人遗传性转甲状腺素蛋白（hATTR）淀粉样变性引起的周围神经病变（2018年8月获批）。Onpattro是一种靶向TTR的RNAi疗法药物，它可以通过靶向和沉默特定信使RNA来阻碍TTR蛋白生成，从而降低引起TTR淀粉样变的TTR蛋白水平；
➤ Givlaari（givosiran）用于治疗成人急性肝卟啉症（2019年11月获批）。Givlaari是一种皮下注射的RNAi疗法，靶向氨基乙酰丙酸合成酶1（ALAS1），ALAS1是合成ALA和PBG的重要蛋白酶；
➤ Oxlumo（lumasiran）用于治疗1型原发性高草酸尿症（PH1）的儿童和成人患者（2020年11月获批）。Oxlumo是一种皮下注射RNAi药物，搭载了ESC-GalNAc递送平台，靶向编码肝脏中乙醇酸氧化酶 (glycolate oxidase, GO) 的HAO1基因的mRNA，通过降低GO的表达来降低肝脏草酸盐的产生；
➤ Leqvio（inclisiran）用于降低LDL低密度脂蛋白降胆固醇（2020 年 12 月 EMA 批准）。其作用机制是使用化学合成的小干扰RNA（siRNA）分子，通过基因沉默来减少PCSK9的生产。然而，FDA没有跟进EMA的批准，原因是CMC方面的问题。
前 3 种药物全部来自Alnylam 公司，第4种药物来自诺华在2019年时收购的The Medicines Company。Alnylam还计划在2021年初再提交另一款RNAi产品vutrisiran的上市申请。该药将会用来治疗hATTR-淀粉样变性所带来的神经性损伤。Vutrisiran其实是Alnylam目前已上市的patisiran的一个升级版。分别是前者可以由皮下注射每3个月给药一次，后者则是以静脉注射方式每3周给药。另外，除神经性损伤外，Vutrisiran亦在3期临床试验中加入了心脏性损伤方面的研究，因而适应症可能比patisiran更广。
RNAi 疗法现在真的炙手可热。该领域目前正在开发众多新产品。其中大多数是靶向肝脏疾病（或通过肝脏作为主要药物输送点）。此外，癌症、皮肤病、眼部疾病和血液疾病也占其中颇大部分。
不过，RNA具有不稳定的特性，半衰期短和表达水平会对疗法的开发产生影响，递送系统的挑战已经是一个老生常谈的问题，这类药物最终在临床发挥药效的绝大部分取决于一个高效的递送系统。目前，有许多不同的药物递送方式正在开发，其中包括脂质体，聚合物，多肽，外渗体和各种不同的Conjugates。除了Alnylam外，Dicerna、Arbutus、Sirnaomics、Arrowhead和Silenseed都是该领域上的领头羊。随着更多的RNAi药物在未来被批准，预计许多RNAi公司在未来有可能被大药企收购。
基因治疗
基因治疗的出现为许多疾病带来了治愈的可能。目前，基因治疗主要关注四大领域：
➤ 免疫性疾病（例如复合免疫不全症、X连锁慢性肉芽肿病）；
➤ 血液疾病（例如A 或B型血友病、镰状细胞贫血症、β型地中海贫血症）；
➤ 眼部疾病（例如脉络膜减少症、Stargardt病）；
➤ 代谢性疾病（例如庞贝病、溶酶体贮积病、粘多糖病）。
目前，全球有多款基因治疗的药物获得过FDA或EMA的审核。在审批通过的药物中，uniQure的Glybera率先于2012年在欧洲获得了有条件审批，用于治疗遗传性脂蛋白脂酶缺乏症（LPLD）。但由于高达100万欧元的药物过于昂贵，而全欧洲只有数百位患者，因而销售情况堪忧，且EMA要求的售后监管严格，该药最终于2017年黯然退市。
此外，基因治疗的监管也趋于谨慎。蓝鸟生物（Bluebird Bio）的地中海贫血基因疗法Zynteglo（LentiGlobin）在2019年6月获得欧盟的上市批准后，又由于CMC问题而延迟了推出（最终于2020年2月获批），EMA要求其修改最终的药品规格和制造参数，同时生产规模能否与商业化的需求相匹配也成为限制其推出的一大问题。
2020年8月，FDA也驳回了BioMarin旗下针对A型血友病基因治疗药物Roctavian（Valoctocogene roxaparvovec）的生物制品许可证（BLA）申请，并要求提供2年的随访数据，可能是出于对该疗法的长期疗效产生怀疑。
不过，也已有另外几个基因治疗药物上市，例如GSK的Strimvelis、罗氏的 Luxturna和诺华的Zolgensma等。有趣的是，这些大药企的药物都是从小公司买回来的。
目前，全球在基因治疗方面跑在前沿的公司有Sangamo、Sarepta、Intellia、 Bluebird、Solid Biosciences、Editas和CRISPR等，当然也有Pfizer、GSK等制药巨头。大药企也以收购来迅速进入基因治疗市场。例如，Novartis于2018年收购AveXis；Roche于2019年收购Spark；以及Astellas于2020 年收购Audentes等都是近期比较有名的例子。
其中，Sangamo是一家相当值得关注的公司，它全面覆盖了基因治疗的多个方向：Gene Therapy、Ex Vivo Gene-Edited Cell Therapy、In Vivo Genome Regulation以及In Vivo Genome Editing。目前，它的17款管线药物中有高达11款都是与各大制药公司合作研发的：与Biogen合作的有3款，与Pfizer、Sanofi、Gilead各为2款，与Novartis和Takeda又各为1款，而只有6款是它独立进行的。这17款管线药物中，有1款处于临床3期，有4款处于临床1/2期，尚有11款还处于临床前阶段。
基因治疗所面临的时代机会肯定是巨大的。首先，人类的新生儿中，有3-4%有遗传性的基因疾病，而病种多达上千个。这么巨大且未被满足的治疗需求，正好是基因疗法大显身手之处。它的适应症不仅仅针对遗传性疾病，它也能够给其它适应症带来曙光。而且，基因疗法的好处在于，根据其原理，如果疗法真正有效，患者便有可能被终生彻底治愈。随着这种科技的发展，成本和价格在未来都会逐渐下降，如果以患者的一生寿命来计算，它每年所摊分的治疗费用其实并不昂贵。
当然，这种新科技面临的挑战也无处不在。首先，不可否认它有潜在的脱靶风险；其次，它可能更适合针对单基因引起的疾病而不是多基因疾病；接着，目前它的治疗单价依然让许多未被医保覆盖的患者可望而不可及；再者，与其它药物治疗不同，基因疗法的治疗一旦开始就不可再逆；还有，其可能的毒副反应也不容勿视，例如免疫反应、细胞因子风暴、甚至死亡等也是时有所闻的；最后也是相当重要的一点，这种科技应用时间着实不久，我们还不知道它们的长期疗效是不是真的如理论般所预测。
总而言之，我们科学界还是要以审慎的态度来对待这种新的生物技术，不能盲目地完全乐观。
总结与未来方向
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许多一流的创新生物科技在未来将会彻底改变医学界，成为解决目前尚未被满足需求的疾病的一个新选择。除了上面提到的干细胞疗法、RNAi、基因疗法等，早期诊断（尤其是癌症）的市场也很大， 也是目前许多国外药企所耕耘的一个新领域，在未来可以从根本上改变医学实践的方式。
另外，个性化医疗、蛋白-蛋白互动、“不可成药”靶点、液体活检、单细胞多组学技术、新型测序技术也都是医药行业近年来浮现出的新机遇。单细胞多组学技术（Single Cell Multinomics）尤其值得关注，该技术可以用来测量来自同一单个细胞的多种类型分子；通过分析来自多个不同细胞的分子层结构与类型，科学家们可以对细胞的生理与功能有更深入的了解。
作为一个小小的总结，我对生物医学创新的机遇和挑战简列如下：
➤➤➤ 创新技术的不断发展，为许多疾病带来了希望，也为医药产业带来了很多机遇：
许多一流的新生物医学技术将彻底改变医学；
新的联合疗法或器械-药物联用亦可提供更多的疗法选择；
早期诊断有望从根本上改变医疗范式；
未被满足的医疗需求带来更多的新选择（尤其是神经科学和罕见病方面）；
在某些情况下，未来许多疾病有可能完全根治（例如基因疗法，干细胞等）。
➤➤➤ 然而，机会同时也给这个领域带来了更多新的挑战：
监管机构可能未能完全跟上这众多疗法所带来的新方向；
各大公司须要重新安排重点关注的领域和优先顺序；
如何正确分配资源（如人才资源等）；
需要大量的资金投入（资金来源可能面临挑战，特别是对规模较小的公司）；
许多疗法的长期疗效尚不明确；疗效可以持续时间可能也有所不同；
国内各公司应探讨与全球企业合作的需要。
对于在座的企业高管和创业家，面对这些新兴科技，为了更好拥抱它们，将它们转化为公司的核心竞争力，我们需要清晰地明白，自身公司在应用这些科技时，科技本身的短板和我们的欠缺在哪里。一方面密切跟踪全球走势和发展，另一方面加强自我研发并寻找强而有力的科技合作伙伴。总之，能够引入人才就引入人才，能够与其它公司搭档也可以考虑采取合适的合作方式。唯有在科技上有真功夫，才能够在行业中立得住。
为了确保持续不断的研发能力，公司的融资能力也是非常重要的。这些金字塔尖的科研都是非常烧钱的，只有先具备一个源源不断的供血机制，才可能构建不断提升的科技能力。对于有一些手握好几种科技的公司，也要掌握好先后开发的节奏。刚开始公司资源不多时，可先聚焦于最强和最有商业前景的方向上，等后期资源比较充分后，再逐步拓宽技术方向和产品管线。
作为制药人，鼓励我们往前走的最核心动力，是那些一直都未能被满足的医疗需求，很多疾病到现在还都是无药可治的。而且随着人口平均年龄的增长，人类对健康和长寿的需求亦不断提升，未被满足的医疗需求一直都在增长。比如，罕见病和孤儿类疾病的药品销售额每年都在上升，根据预测，未来6年将达到每年7%的增长率。是人类的生育率提升了吗？不，其实是人类的治疗需求随着生活水平的提高而在不断增长。这包括各种遗传基因导致的罕见病、老年痴呆症、渐冻人症、自闭症、中枢神经系统疾病等等。这是一个无法停下来的清单，既是我们存在的价值也是我们工作的动力。
最后，我们说一说中国新药研发的情况。上世纪90年代时，国内的研发基本集中于仿制药和其后的生物类似药；2000年后，国内公司开始转型做已被科学界确立靶点的Fast follow或 MeToo / MeBetter药物；2010年左右，国内的生物制药公司开始扩展管线并提升科技；最近几年，新创生物科技公司如雨后春笋，越来越多公司开始采用新的科技进行更为早期的创新。由于生物制药是一个耕种vs收获时间差相对比较大的行业，我们现在种下的这些果子，在未来都将会不断地成长，整个制药行业也会随之不断精进发展。
细胞治疗和基因治疗是医疗界最新的科技，也预示着人类的明天。目前看来，中国和以美国为首的其它发达国家都是同时起步的。如果我们有几家卓越的公司能够在研发上跑出自己的水平和技术，如同华为在信息科技硬件行业那样，也许这能带领我们未来进行一个漂亮的弯道超车。
另外，企业需要找到适合的发展道路，目标是本土化还是全球化、关注的方向是什么、如何获得技术和资源，这些都是重中之重。如果以国内市场为优先，要考虑的自然是以中国作为核心来综合分析科技、金融、市场和国家政策等要素；如果以全球市场为先，就要放眼到另外一个核心去衡量自己的实力。这是一个很大的话题，希望以后有机会再来和大家多多讨论研究，谢谢大家！