重磅！国际首个自分泌PD-1 CAR-T细胞联合疗法临床实验数据公布！12年磨一剑，剑指实体瘤！丨医麦猛爆料
2021年2月20日/医麦客新闻 eMedClub News/--伴随着CAR-T细胞疗法的发展，如今血液肿瘤已经不再是无解的难题，目前已经有多种CAR-T细胞疗法可以在血液肿瘤的初始治疗中达到100%的初期缓解率，并且从长期的治疗数据来看，患者的总体的生存率也可以达到44%（4年生存期），同时即使是肿瘤复发了，再次接受CAR-T细胞治疗也可能再次生效，这意味着CAR-T细胞疗法已经大大降低了血液肿瘤的危害。
但是相对应的，在整体的肿瘤类型中，血液肿瘤占据的比例并不高，大多数患者罹患的都是实体肿瘤——对于CAR-T细胞治疗技术来说，能否有效地攻克实体肿瘤才是肿瘤治疗的核心关键。目前最核心的难点就在于找到合适的靶点和解除肿瘤微环境对于CAR-T细胞的抑制，那么到这里我们不得不提到的免疫疗法就是PD-1/PD-L1抑制剂。
同属于免疫治疗，和CAR-T细胞疗法不同，PD-1/PD-L1抑制剂一开始就针对实体肿瘤，其原理主要是解除肿瘤部分对于T细胞的抑制。但是局限也比较明显：1个则是单药治疗效果不高，仅为11%~40%；第2个则是PD-1/PD-L1抑制剂无法精准靶向肿瘤部分，因此可能会导致全身各处不同的副作用。
那么，是否有可能使用CAR-T细胞来表达PD-1抗体从而帮助CAR-T细胞解除抑制，并且也可以帮助PD-1抗体在局部形成高浓度解除环境抑制，从而更好地动员免疫细胞呢？
答案是肯定的！并且目前该项技术已经正式进行临床试验，患者的治疗案例发表在《BMJ》旗下新一期的《Journal for ImmunoTherapy of Cancer》（IF=10.252）杂志上，标题名为“αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib”。
该篇文章也是国际上第一篇使用CAR-T自分泌PD-1抗体用于实体肿瘤治疗的临床数据的文章，同时也是上海细胞治疗团队历经12年打造的白泽T细胞治疗技术首次在实体肿瘤临床获得明显疗效的案例。
接受治疗的是一名54岁的晚期卵巢浆液性腺癌女性患者，在前期的免疫学检查数据中显示：
阳性的指标有：CK7(+), CA125(+), WT-1(+), EMA(+), CAM5.2 (+), ER(+), PR(+++), calretinin (partial +), p53(+++), Ki67(60%), CD34(blood vessel +)；
阴性指标为：Her2, CK20, CA19-9, 波形蛋白, CEA, and HBME-1。
患者初次接受的为紫杉醇联合顺铂化疗，共8次；后续接受吉西他滨加奥沙利铂四个周期，疾病稳定；然而到2017年8月，患者检查发现肝部新病变；2018年3月，肝部病变扩大，接受阿帕替尼治疗后疾病稳定；后2018年10月肿瘤复发，经过免疫学检查后患者符合研究指标，患者要求加入免疫治疗，并且于2018年12月首次接受PD-1-meso CAR-T细胞治疗，2019年1月接受第二次输注。
在本次研究中，研究人员于患者在第0天和第26天通过静脉回输制备好的 PD-1-meso CAR-T细胞，并且在治疗前患者并没有进行淋巴结清扫。本次使用的CAR-T细胞原材料来源于患者自身的T细胞，在制备过程中使用的则是非病毒载体制备技术，在对患者血液中的检测结果显示，输注PD-1-meso CAR-T细胞后，不仅CAR-T细胞数量得到了扩增，并且患者自身的CD8+T细胞的活性也得到了增强，这表明回输进人体的CAR-T细胞已经开始动员身体内的免疫细胞围剿肿瘤细胞，从而发挥更好的抗肿瘤效果。
在以往的治疗情况中，我们发现某些免疫组合虽然会增加治疗效果，但是与此同时也会增强治疗的副作用，那么利用CAR-T细胞自分泌PD-1抗体会增加副作用的发生吗？
在本次的治疗案例中，对于患者的不良反应进行了评估，仅出现了高血压1级和乏力等轻微的副作用，并未观察到诸如发热、寒战、呕吐和肌肉酸疼等副作用情况。在本次研究中，我们假设PD-1抗体将停留在CAR-T细胞靶向和扩增的地方，这就使得不良反应并没有那么剧烈，并且外周血的PD-1 抗体的浓度将低于肿瘤组织部分，本次研究的结果也验证了副作用的降低。在本次的临床研究中使用的PB转座子技术也保证了PD-1抗体的高分泌水平，即使在输注1个月后，PD-1抗体分泌水平仍处于高位。
本次的治疗案例是目前国际上首个CAR-T细胞分泌抗体的临床治疗数据，并且更具有意义的一点是赋予了CAR-T细胞更多的功能：从仅仅用于靶向杀伤肿瘤细胞，变成了可以携带多种抗体从而改变肿瘤微环境并激活体内原有的免疫细胞联合对抗肿瘤的新的CAR-T细胞，从局部杀伤前进到“肿瘤局部杀伤+引发肿瘤局部免疫反应”，从而更好、更持久的诱导抗肿瘤作用。
本次患者使用的正是上海细胞治疗集团的白泽T技术，12年磨一剑，白泽T技术剑指实体肿瘤，伴随着纳米抗体研发平台、mRNA研发平台和非病毒载体平台的搭建，白泽T技术完成了先进的技术储备并开始朝着实体肿瘤治疗的更深领域进发。中国已经成为世界上CAR-T细胞治疗临床试验数据最多的国家，相信伴随着越来越越多的抗肿瘤技术的发展，中国癌症患者将获得更好的治疗、更长的生存周期、更高的生活质量。
参考资料：
1.αPD-1-mesoCAR-T cells partially inhibit the growth of advanced/refractory ovarian cancer in a patient along with daily apatinib
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