基因治疗时代来临！三款AAV基因疗法获美国FDA快速通道称号丨医麦猛爆料
2021年3月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日（2021年3月8日），Passage Bio公司创建的三款基因疗法PBGM01、PBFT02和PBKR03同日获得美国FDA快速通道称号。
Passage Bio总裁兼首席执行官Bruce Goldsmith博士说：“在Passage Bio，我们正在努力解决一些世界上最罕见和最具破坏性的影响婴儿和成人的神经系统疾病， FDA决定为我们的每一个先导基因治疗候选者授予快速通道称号，突出了这些疾病对新疗法的迫切需求，并且是朝着实现我们尽快为患者提供潜在的转化疗法的目标迈出的重要一步。”
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PBGM01
GM1神经节苷脂贮积症（GM1 gangliosidosis）是一种常染色体隐性遗传疾病，由GLB1基因突变导致其编码的溶酶体酶β-半乳糖苷酶（β-gal）缺乏引起。β-gal是GM1神经节苷脂和硫酸角质素降解所必需的酶，β-gal水平的降低会导致整个大脑神经元中GM1神经节苷脂的毒性水平的积聚，从而导致疾病迅速发展。
婴儿型GM1是该疾病的最常见和严重形式，通常发生4个月时的步态异常和6个月时的发育退化。患有该病的婴儿大约在2岁时经历迅速致命退化，预期寿命为2-4岁。
PBGM01是一款正在开发的AAV基因疗法，用于治疗婴儿型GM1。PBGM01通过ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药，利用AAVhu68衣壳将具有编码β-gal功能的GLB1基因递送至大脑及周围组织。
PBGM01通过增加β-gal水平，从而减少GM1神经节苷脂的积累，PBGM01具有逆转神经元毒性的潜力，从而使GM1婴儿恢复发育。在临床前模型中，PBGM01在大脑的广泛分布，以及在中枢神经系统(CNS)和关键周边器官中β-gal的广泛吸收，显示了PBGM01对GM1的治疗潜力。
Passage Bio已启动在美国的第一个Imagine-1研究评估PBGM01的临床试验基地，该公司计划在2021年第一季度为该试验的第一位患者给药，并在年中报告最初的30天安全性和生物标志物数据。
PBFT02
额颞叶痴呆（FTD）是一种行为、语言和执行功能受损具有遗传性的早发型痴呆疾病。FTD疾病发展迅速，症状发生后患者平均存活时间为8年。FTD在65岁以下的人群中发病率与阿尔茨海默氏病相似，大约5-10%的FTD由GRN基因突变导致前颗粒蛋白(PGRN)缺乏引起，在FTD-GRN患者中观察到脑脊髓液PGRN水平较正常人降低30％至50％。PGRN是一种复杂且高度保守的蛋白质，目前PGRN缺乏导致FTD的机制尚不确定，但越来越多的证据表明PGRN在溶酶体功能中具有一定作用。
PBFT02是一款AAV基因疗法，利用AAV1病毒载体将功能性GRN基因递送到患者大脑及周围组织，使细胞能够正常产生PGRN蛋白，提高患者的PGRN蛋白水平，从而治疗FTD。PBFT02同样是通过ICM注射（注射进颅颈交界处的小脑延髓池）给药。
Passage Bio预计在2021年上半年开始PBFT02临床计划，在2021年末或2022年初进行初始数据读取。
PBKR03
球形细胞脑白质营养不良（GLD），于1916年由Krabbe首先报道，因此又称Krabbe病，是一种罕见的常染色体隐性遗传病。Krabbe病是由于GALC基因突变导致溶酶体内半乳糖脑苷脂酶缺乏，引起半乳糖脑苷脂大量沉积于脑内，继发产生鞘氨醇半乳糖苷毒性作用，造成中枢及周围神经系统广泛髓鞘脱失、星形胶质细胞增生以及广泛的多核巨噬细胞浸润，从而引起一系列的相应临床表现。
根据发病年龄分为早发婴儿型和晚发型，婴儿型Krabbe病通常在婴儿六个月大以前出现，是最常见最严重的形式。Passage Bio公司预测Krabbe病的发病率大约为每10万新生儿中有2.6例，高于目前报道的发病率水平。目前尚无批准的治疗方法。
Passage Bio计划将PBKR03用作治疗早期婴儿Krabbe病的单一疗法，于2021年2月FDA批准了Passage Bio的PBKR03研究性新药（IND）申请。
Passage Bio 来头不小
AAV大牛James M. Wilson博士是Passage Bio的联合创始人之一，Wilson博士是宾夕法尼亚大学（宾大）医学院教授，他的团队已在基因治疗领域做出了重要贡献，并且20多年来一直处于AAV研究的前沿。
▲James Wilson（图片来源：xconomy）
▲ Passage Bio的研发管线（图片来源：passagebio）
Passage Bio与宾夕法尼亚大学（UPenn）的基因治疗项目（Gene Therapy Program，GTP）签署了研究、合作和许可协议，宾大负责临床前工作，然后将基因疗法交给Passage进行临床测试并最终商业化。
如今，这家生物科技公司正与它的学术伙伴进一步加深合作关系。Passage Bio和GTP扩大合作协议，包括额外的五个项目，并将Passage Bio的期限延长为三年（到2025年），以实施新项目。
此外，Passage Bio将为GTP的发现研究提供资金，并且在一定限制情况下，将获得与GTP一起开发的Passage Bio产品发现计划所产生的技术的专有权，例如新型衣壳、降低毒性的技术以及递送和配方改进。
2019年2月，Passage Bio作为一家新锐基因疗法公司首次亮相就获得了奥博资本领投的1.15亿美元A轮融资；同年9月，获得由Access Biotechnology领投的1.1亿美元的B轮融资；2020年2月，Passage Bio于纳斯达克上市。
基因治疗给世界带来更多希望，相比于其他药物，基因治疗的优势在于解决根本问题，有望通过一次性方式治疗疾病。在无数科学家的努力之下，基因治疗领域得到了极大的发展，越来越多的疾病通过基因疗法得到控制和治疗。
目前，基因治疗时代已然来临！在当前国际国内基因治疗蓬勃发展的大背景下，如何在科技快速发展的时代下抓住历史的机遇？
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/u-s-food-and-drug-administration-grants-fast-track-designation-to-three-passage-bio-gene-therapy-candidates-targeting-rare-cns-disorders-/
2.https://www.passagebio.com