靶向癌症缺失的染色体！新型CAR-T免疫疗法解决“脱靶效应”丨医麦黑科技
2021年3月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--DNA中信息包含于两个等位基因上，一半来自母亲，一半来自父亲。两个等位基因均丢失称为纯合型缺失，其中一个等位基因丢失称为杂合性缺失（LOH）。LOH是所有癌症中常见的一种基因突变，发生率超90%。重要的是，LOH的发生可以明确将癌细胞与正常细胞区分开。
LOH尽管是癌症的标志，但过去并不知道如何将缺失、没有的东西作为一种治疗靶标。不过随着免疫疗法的发展，现在的技术能够对具有杀癌作用的T细胞进行工程改造，使其具有激活或失活免疫系统的能力。因此，这使得用T细胞靶向LOH成为可能。
约翰霍普金斯大学医学院的研究人员近日在《美国国家科学院院刊》上发表了一篇研究论文，题为“Targeting loss of heterozygosity for cancer-specific immunotherapy”。他们开发了一种靶向LOH的新型癌症免疫疗法NASCAR，即肿瘤靶向等位基因特异性CAR（Neoplasm-targeting Allele-Sensing CAR）。该疗法旨在将癌细胞中等位基因的缺失事件转化为免疫细胞的激活信号，实现对肿瘤的杀伤。
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靶向LOH的CAR
这项研究中，科学家们就将LOH定位整合到synNotch系统中，在嵌合抗原受体（CAR）上设计了“NOT”逻辑门控。系统包括1个CAR和1个抑制性CAR（iCAR）；其中CAR靶向癌细胞中存在的人白细胞抗原（HLA）等位基因，而iCAR靶向癌细胞中缺失的HLA等位基因。
▲ 靶向LOH的免疫疗法设计
iCAR，也称为非门CAR。与大多数CAR通过结合肿瘤相关抗原（TAA）来激活T细胞不同，iCAR将肿瘤中缺失的抗原作为激活免疫系统的靶标。这种设计是为了抑制T细胞与正常细胞上的抗原结合，从而避免“脱靶效应”的产生。
对于CAR的设计，该论文的第一作者、约翰·霍普金斯大学医学院的Michael Hwang博士表示：“在表达两个等位基因的正常细胞中，NASCAR T细胞同时接收打开和关闭信号，从本质上讲，它们相互抵消。但是，在癌细胞中，一个等位基因丢失，因此没有抑制或关闭信号，能够激活免疫系统。”
该论文的共同第一作者，约翰·霍普金斯大学医学院的Brian Brian博士解释道：“癌细胞必须表达等位基因A而不表达等位基因B才能激活NASCAR T细胞。”
研究人员基于HLA基因LOH，在三种不同的细胞系体外模型以及小鼠体内模型中成功测试了他们的NASCAR疗法，并证实了这种疗法的特异性。这些T细胞的工程化改造采用了CRISPR技术。
▲ 靶小鼠模型中NASCAR的抗肿瘤活性
HLA基因LOH是指HLA基因存在杂合性缺失，即HLA功能受损。HLA LOH会导致的免疫逃逸，是免疫治疗需要克服的一个重要障碍。
除了靶向HLA LOH，约翰霍普金斯大学医学院的研究人员在未来还计划将NASCAR方法扩展到其他基因的LOH，例如代谢性标志物等。另外，研究团队目前也正在进行改进CAR和iCAR的研究，在未来还可以通过结合自杀基因系统等方式，以赋予工程化T细胞疗法更强大的特异性和安全性。
结论
近年来，免疫系统已成为抵抗癌症的强大工具。CAR-T细胞作为新兴的免疫治疗剂，可以使免疫细胞重定向，并已在B细胞恶性肿瘤等疾病中显示出了很好的疗效。
然而，特异性仍然是癌症诊断和治疗的主要挑战。约翰霍普金斯大学医学院开发的创新CAR技术，靶向LOH这类独特的肿瘤特异性抗原，能够区分癌细胞与正常细胞，并有望使广泛的患者人群获益。这项研究为该方法在将来的进一步开发和实践提供了概念验证。
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王皓毅
中科院动物所基因工程技术研究组组长
利用CRISPR/Cas9编辑的CAR-T阻断TGFβ信号通路增强持久性杀瘤活性
会场：第四届肿瘤免疫治疗技术研讨会
时间：2021年4月9日 16:15-16:45
参考资料：
1.https://medicalxpress.com/news/2021-03-cancer-immunotherapy-approach-common-genetic.html
2.https://www.pnas.org/content/118/12/e2022410118