溶瘤病毒联合PD-L1治疗结直肠癌丨医麦猛爆料
2021年6月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--Targovax ASA（OSE：TRVX）是一家临床阶段免疫肿瘤学公司，致力于开发针对难治实体肿瘤的免疫激活剂，该公司在2021年6月17日宣布用于晚期腹膜恶性肿瘤患者的ONCOS-102和Durvalumab试验已经完成结直肠癌队列的招募。
ONCOS-102是由Targovax开发的一种经过基因改造的表达GM-CSF的溶瘤腺病毒。目前处于与化疗药联合治疗间皮瘤的临床II期。此外，ONCOS-102还在开展与Pembrolizumab联合治疗黑色素瘤的临床I期试验，以及前列腺癌的临床I期试验。
Durvalumab是一款PD-L1免疫抑制剂，已经获得美国FDA批准上市。2019年12月，Durvalumab获得中国药监局批准。
该试验现已全面招募，共有33名患者入组，其中30名患者接受全剂量ONCOS-102和Durvalumab联合治疗的结直肠癌队列。
本1/2期试验将研究ONCOS-102联合Durvalumab治疗晚期腹膜恶性肿瘤患者的安全性、生物活性和抗肿瘤活性，这些患者之前均未接受标准化疗，且组织学证实为铂耐药或难治性上皮性卵巢癌或结直肠癌。
2020年10月，在结直肠癌队列中达到了第1期预先制定的疾病控制疗效阈值，并开放了该扩展队列以招募第2期患者。临床和免疫激活数据预计将于2022年上半年公布。
Targovax首席医疗官Magnus Jäderberg博士说：“我们很高兴看到这项试验的招募工作已经完成。这些之前接受腹膜转移治疗失败的转移性CRC人群是一个庞大的患者群体，他们没有有效的治疗方法。我们期待看到这种新型免疫疗法组合的临床和免疫激活数据，并希望它能为患者带来益处。”
该试验是由Targovax、阿斯利康(LSE/STO/Nasdaq:AZN)、癌症研究所(CRI)和LudwigCancerResearch共同合作。
关于ONCOS-102
ONCOS-102是一种经基因修饰的溶瘤腺病毒，能够选择性地感染癌细胞并在其细胞内复制，已被证明能够激活免疫系统产生肿瘤特异性免疫反应。其作用机制分为三步：（1）激活免疫系统：溶瘤病毒直接注射入肿瘤内，感染癌细胞释放癌症特异性抗原；（2）训练T细胞：抗原提呈细胞（APC）在淋巴结提呈特异性抗原，产生肿瘤特异性T细胞；（3）攻击癌症：肿瘤特异性T细胞在体内循环，识别病变部位杀死癌细胞。
ONCOS-102（Ad5/3-D24-GM-CSF）联合默沙东肿瘤免疫疗法Keytruda（可瑞达，帕博利珠单抗）治疗抗PD-1检查点抑制剂（CPI）难治性晚期黑色素瘤的临床研究获得了令人鼓舞的疗效数据。根据该试验1期数据显示，ONCOS-102与Keytruda治疗方案的耐受性良好，疗效也非常令人鼓舞。接受ONCOS-102与Keytruda联合治疗的9例患者中，有3例表现临床缓解，其中1例完全缓解（CR），2例部分缓解（PR），总缓解率（ORR）为33%。尽管患者数量很少，但这些结果与其他探索性免疫治疗试验报告相比，在这一难治性群体中具有明显优势。重要的是，这些数据也证实了这样一个假设：ONCOS-102能够免疫激活耐药肿瘤，从而对一种抗PD-1CPI再治疗产生反应。
ONCOS-102也被观察到能够诱导强烈的先天性和适应性免疫激活。到第三周，在开始Keytruda治疗之前，在所有9例患者中均观察到促炎性细胞因子的系统性增加，显示出对瘤内ONCOS-102注射产生了强效的全身性免疫激活。在肿瘤水平，9例患者中有8例CD8+T细胞浸润增加，9例患者活化CD8+T细胞（GrzB+）相对水平均增加。在未注射ONCOS-102的病变中也观察到了T细胞浸润增加。此外，在4例患者的血液循环中发现了T细胞识别的特定肿瘤抗原（MAGE-A1和/或NY-ESO-1）。这些数据表明，最初的先天性免疫激活成功转化为全身性抗肿瘤免疫反应。
在I期临床研究中，ONCOS-102能够同时诱导局部和全身先天性和适应性免疫激活，这与临床受益相关。
溶瘤病毒是一类天然的或经过基因改造的病毒，可以选择性地感染肿瘤细胞，在其内大量复制并最终裂解肿瘤细胞，同时会大量释放肿瘤抗原，改善肿瘤微环境。
溶瘤病毒作为肿瘤免疫治疗的利器之一，已经有百年历史，但是早期由于技术限制导致效果不佳、副作用大，没有受到重视。随着病毒学和基因工程技术的理解和发展，科学家能对病毒基因进行改造，开启了溶瘤病毒治疗肿瘤的新纪元。
如今的溶瘤病毒疗法具有杀伤效率高、靶向性好、 副作用小、多种杀伤肿瘤途径和成本低廉等优势，是肿瘤免疫领域极具潜力的发展方向。
同时，溶瘤病毒被认为是一种开启局部免疫反应以“加热”肿瘤的手段，且越来越多的临床证据表明，它可以加强肿瘤对免疫调节检查点抑制剂、CAR-T细胞等免疫治疗方法的反应率，成为联合治疗策略中的理想对象。
2021年8月20-21日，医麦客联合亦诺微医药、和元生物即将在上海举办2021溶瘤病毒药物开发论坛，以溶瘤病毒药物工艺优化、大规模生产为切入点，探讨众多临床突破的关键成果，期待与各位同行现场互动交流。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/targovax-announces-completed-enrollment-in-the-phase-1-2-trial-with-oncos-102-in-combination-with-durvalumab-in-patients-with-advanced-colorectal-cancer-with-peritoneal-malignancies/
2.https://www.astrazeneca.com.cn/zh/media/press-releases/2019/_pd-l1_.html