双特异性γδ T细胞结合抗体来了！拥有多重抗肿瘤功能丨医麦猛爆料
2021年7月18日/医麦客新闻 eMedClub News/--总部位于荷兰的LAVA Therapeutics NV（纳斯达克股票代码：LVTX），近日宣布其先导产品LAVA-051在复发性和/或难治性血液肿瘤患者中进行的1/2a期临床试验，已完成首例患者给药。
LAVA-051是一种”first-in-class“人源化双特异性γδ T细胞结合抗体（γδ bsTCE），旨在激活γδ T细胞和1型自然杀伤T（NKT）细胞，特异性杀伤表达CD1d的血液肿瘤。
LAVA-051由两个VHH抗体、一个短的、具有5个氨基酸的甘氨酸丝氨酸linker组成。一个VHH片段识别Vγ9Vδ2 T细胞（一种特定且相对丰富的γ-δ效应T细胞亚群）受体的Vδ2链，另一个片段靶向CD1d。CD1d是一种糖蛋白，参与脂质抗原向多种T细胞群（包括1型NKT细胞）的呈递，并且在广泛的血液肿瘤上表达。
LAVA-051的1/2a期临床试验最初将在欧洲进行，该公司已在欧洲获得临床试验申请（CTA）的监管批准；LAVA也即将向美国FDA提交LAVA-051的研究性新药申请（IND），如果该申请被接受，LAVA将扩大试验范围，纳入美国的患者。
这项开放标签、多中心、1/2a期临床试验，旨在评估LAVA-051的安全性、耐受性、药代动力学、药效学、免疫原性和初步抗肿瘤活性。研究第一阶段剂量递增部分，将确定LAVA-051将在第二阶段使用的最佳剂量。确定推荐的2期剂量后，该试验将扩展到2a期部分，纳入复发/难治性慢性淋巴细胞白血病（CLL）、多发性骨髓瘤（MM）和急性髓系白血病（AML）患者，以确认LAVA-051安全性并评估各疾病队列的初步抗肿瘤活性。
今年4月，LAVA Therapeutics登陆纳斯达克，IPO募资1亿美元。该公司的第二个γδ bsTCE项目LAVA-1207用于治疗实体瘤，预计将在年底前开展针对转移性前列腺癌的临床研究。
另外，LAVA公司还在去年与强生旗下杨森制药签订了研究和许可协议，以发现和开发针对癌症的γδ bsTCE项目。
LAVA总裁兼首席执行官Stephen Hurly表示：“这一重要里程碑标志着LAVA向临床阶段公司的过渡。LAVA-051是我们目前抗体平台中最领先的候选产品，旨在利用双特异性抗体来释放患者自身γδ T细胞的全部抗癌潜力。我们相信我们的方法在利用先天和适应性免疫反应增强疗效的同时，还将降低脱靶毒性，避免不利的免疫抑制性细胞共激活和细胞因子释放综合征的风险。“
LAVA的双特异性γδ T细胞结合抗体 (bsTCE) 平台
γδ T细胞可以浸润肿瘤，但在进入肿瘤细胞内时，可能并不会被完全激活。肿瘤内抑制性的微环境，可能抑制T细胞的活性；但γδ bsTCE将增加额外的激活作用，进而杀死肿瘤。除此之外，该平台极具灵活性，它完全模块化的，允许连接Fc片段和现有抗体，并且可以进行“现货”生产。LAVA的临床前研究表明，γδ bsTCE在实体瘤和血液系统恶性肿瘤均显示出有效的细胞死亡。
该平台结合了多种疗效特性来实现肿瘤杀伤，包括：
强效的肿瘤细胞杀伤（EC50在低皮摩尔范围内）；
拥有扩增活化的Vγ9Vδ2 T细胞的潜力；
避免免疫抑制细胞（如 Tregs）的共激活；
分泌促炎细胞因子，吸引并激活其他免疫细胞；
抗原呈递能力，可能触发适应性免疫反应，实现深度和持久的反应。
γδ T细胞在肿瘤免疫领域中的潜力强劲
γδ T细胞具有先天性和适应性免疫系统的特性，能够作为这两个关键系统之间的功能桥梁来影响肿瘤杀伤。因此，γδ T细胞不仅能够被激活以立即有效地杀死肿瘤细胞，而且它们还具有促进级联反应的潜力，通过细胞因子释放和抗原呈递触发先天性和适应性免疫细胞，产生免疫记忆，诱导有效且持久的抗肿瘤反应。
更重要的是，γδ T细胞独立于MHC识别抗原，从而减少同种异体反应和移植物抗宿主病的风险，是合适的“现货型”细胞产品来源。另外，γδ T细胞具有较好的组织浸润能力，能在肿瘤微环境中存活并发挥功能。
▲ 桥接先天性和适应性免疫反应
（图片来源：LAVA官网）
Kuick Research今年4月发布的市场报告“Gamma Delta T Cell Cancer Therapy Opportunity and Clinical Trials Insight 2026”预测，γδ T细胞上市后的商业化市场潜力将超40亿美元。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/lava-therapeutics-announces-treatment-of-first-patient-in-phase-1-2a-clinical-trial-of-lava-051-for-multiple-hematological-malignancies/
2.https://www.lavatherapeutics.com/scientific-approach/our-platform/
3.https://ir.lavatherapeutics.com/static-files/6aa38edc-ee3e-40bc-8d49-c55a6008e980