治疗实体瘤，又一项新抗原T细胞疗法临床研究中首例患者完成给药丨医麦猛爆料
2021年7月15日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，Genocea Biosciences宣布其创新T细胞疗法GEN-011在一个1/2a临床试验（TiTAN）中完成首例患者给药，重点研究标准检查点抑制剂治疗失败的患者。新闻稿指出，GEN-011代表了一类新的实体瘤自体细胞疗法。
GEN-011是一款靶向个体新抗原的T细胞疗法候选药物，来源于患者特异性新抗原激活的外周血T细胞（NPTs），由Genocea的独特技术平台ATLAS筛选，并经过扩展以创建定制的治疗方法。NPT具有最少的非肿瘤特异性细胞，并且排除了可能对临床反应有害的抑制素特异性细胞。
经ATLAS筛选后的GEN-011主要由NPT CD4+和CD8+组成，具有广泛的新抗原覆盖范围，它们对多达30种抗原具有特异性，限制肿瘤逃逸的能力较强。
接下来Genocea公司将在TiTAN试验中评估GEN-011的安全性、耐受性、T细胞持久性和增殖以及临床疗效。目前临床试验正在测试两种给药方案，一种是重复的低剂量GEN-011无淋巴去除方案，另一种是在淋巴去除后单次高剂量给药GEN-011。两组都将在GEN-011给药后接受白细胞介素2，以最大限度地提高输注细胞的肿瘤杀伤潜力。TiTAN试验的初步数据预计将在2022年初或更早一些时间发布。
“给第一名患者服用GEN-011代表了Genocea和新抗原靶向T细胞治疗领域的一个激动人心的里程碑。”Genocea首席医疗官、医学博士Thomas Davis说，“我们相信我们的GEN-011疗法采用了更好的靶向性——使用我们的ATLAS平台来选择最佳的新抗原靶标，以驱动抗肿瘤免疫反应并避免免疫抑制性。”
ATLAS平台可以全面分析每位患者肿瘤上潜在靶标或抗原的T细胞反应，然后基于每个患者的独特肿瘤突变（新抗原），对每个患者的肿瘤进行测序并设计和生产抗肿瘤药物。例如在GEN-011项目上ATLAS重点关注激活抗肿瘤T细胞反应的抗原和驱动促肿瘤免疫反应的抑制性抗原。
▲ATLAS通过经验选择肿瘤特异性T细胞反应的相关新抗原（图片来源：Genocea）
除此之外，Genocea还建立了PLANET，一种强大、可扩展的GEN-011制造工艺，可为每位患者提供数十亿个新抗原特异性T细胞，简化并扩大癌症患者获得治疗的机会。
新抗原靶向的优势
肿瘤细胞是由正常细胞大量基因突变后转化而来，一些突变基因引起编码蛋白中氨基酸序列改变，从而导致异常功能细胞的不受控制的分裂和增殖。这些异常编码序列会产生新的异常蛋白，即新抗原，会被免疫细胞识别为外来物质，像细菌和病毒进入体内一样引发免疫反应。
一种肿瘤的基因突变通常在每个患者机体内都是独特的，构成独特的突变指纹。一个肿瘤细胞所携带的基因突变可能是成百上千个，所产生的异常蛋白也可能是数十甚至数百个，但是并不是所有的异常蛋白都能激活免疫系统，新抗原靶向细胞疗法的首要目标是筛选重要的新抗原免疫靶点，并开发针对每种突变和患者特异性的新抗原靶向疗法。
从原则上来讲，新抗原是开发癌症免疫疗法的理想靶点，其能在肿瘤中特异性地表达，从而促进免疫系统清楚识别正常细胞和肿瘤细胞，并能限制健康组织免疫破坏所驱动的毒性效应。
另外，新抗原靶向治疗比靶向肿瘤相关抗原具有许多显著优势，包括：1、对肿瘤的专属特异性；2、广泛的免疫原性；3、广泛适用的癌症类型，包括具有高和低肿瘤突变负荷的肿瘤；4、在一线治疗环境中使用的可能性；5、成为癌症治疗组合的关键组成部分。
基于新抗原的T细胞疗法
2019年12月19日，Neon Therapeutics提交了针对个体新抗原靶向T细胞疗法NEO-PTC-01的欧洲临床试验授权申请。研究人员成功的从多个黑色素瘤患者PBMC细胞中诱导CD8+和CD4+T细胞反应，然后对这些T细胞反应进行了广泛的表征，证明了NEO-PTC-01是一种针对转移性黑色素瘤患者具有多种免疫原性的，基于新生抗原的过继性细胞治疗。
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2020年1月10日，PACT Pharma公司宣布完成C轮超额7500万美元融资，该公司开发的imPACT分离技术分离了特异性识别黑色素瘤突变的T细胞，确定这种T细胞受体后，使用非病毒基因组工程方法将它们重新引入外周血的T细胞中， 产生对抗新抗原的特异性T细胞，其结果表明可以杀死同一患者的黑色素瘤细胞。
2020年9月，荷兰初创公司NeogeneTherapeutics筹集了1.1亿美元的A轮融资，用于开发下一代完全个性化的新生抗原T细胞受体（TCR）疗法，以期在2022年启动1期临床研究。
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2021年7月1日，生物制药公司Achilles Therapeutics plc宣布，新抗原T细胞疗法在1/2a期的CHIRON临床试验中，完成首例患者入组。
国内新抗原细胞疗法进展较慢，但已有一些生物公司和研究机构开始布局：
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参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/genocea-doses-first-patient-in-phase-1-2a-titan-clinical-trial-for-gen-011-neoantigen-targeted-t-cell-therapy/