创新mRNA递送系统！张锋博士团队带来基因疗法新可能丨医麦猛爆料
2021年8月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--2021年8月20日，来自Broad Institute的CRISPR领域先驱者张锋博士及其团队在Science上发表了一篇题为”Mammalian retrovirus-like protein PEG10 packages its own mRNA and can be pseudotyped for mRNA delivery”的文章，利用小鼠和人类PEG10的重编程性开发了一种细胞递送的选择性内源性衣壳化（SEND）系统，以包装、分泌和递送特定的RNA。
PEG10蛋白是存在于人体内天然蛋白库的一类蛋白，由长末端重复（LTR）逆转录转座子衍生而来。逆转录转座子是一种类似逆转录病毒的遗传元件，在数百万年的进化过程中整合到人类真核基因组。逆转录病毒和逆转录转座子具有许多共同的机制特征，研究人员发现PEG10蛋白正是二者核心结构gag的同源物。
PEG10可以形成衣壳样颗粒，优先结合并促进其自身mRNA的囊泡分泌，其mRNA囊泡可以将目标基因与PEG10的非翻译区侧翼进行重编程。由这一特性，研究人员提出了一种可能性，即编码在哺乳动物基因组中的反转录元素衍生的蛋白质可能被用来转移特定的核酸，为细胞间的通讯提供一种潜在的可编程机制。
实际上，研究人员在人类和小鼠基因组中分别鉴定出48个和102个gag同源物的衍生基因，其中有19种是两者共存的。而PEG10是类病毒体（VLP）片段中检出含量最丰富的蛋白，并且极易在无细胞的成年小鼠血清中检测到，因此选定PEG10作为目标蛋白质。
同时，研究人员还证明了细胞释放的PEG10颗粒确实含有自身分泌的mRNA，标志着其有潜力被改造成运输RNA分子的工具。
SEND（Selective Endogenous eNcapsidation for cellular Delivery，用于细胞递送的选择性内源性衣壳化）正是以PEG10为核心开发的mRNA递送系统，在该系统中，PEG10和分泌的mRNA会结合并在周围形成保护性胶囊。研究人员希望能使用SEND将CRISPR-Cas9基因编辑工具传递至小鼠和人类细胞内部，以编辑目标基因。
为了开发SEND技术，张锋博士及其团队在确定了PEG10用于识别并包装其mRNA的分子序列或“信号”，然后研究人员使用这些信号来改造PEG10和其他RNA片段，以便PEG10可以选择性地包装这些RNA。
接下来，该团队使用名为“融合素”蛋白质（fusogen）装饰PEG10胶囊，这些蛋白质存在于细胞表面，可帮助胶囊靶向特定类型的细胞、组织或器官。
SEND由体内自然产生的蛋白质组成，这意味着它可能不会触发免疫反应，因此具可以进行重复给药。研究人员表示，如果这在进一步的研究中得到证实，SEND 可以开辟以最小的副作用重复提供基因治疗的可能。
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下一步该团队将在动物身上测试SEND，并进一步设计该系统以将基因片段运送到各种组织和细胞。他们还将继续探索这些系统在人体中的自然多样性，以探索其他组件添加到SEND平台的可能性。
张锋博士表示：“我们很高兴继续推进这种方法。可以使用PEG10或者其他可能的蛋白质来设计人体中的传递途径来包装和传递新的RNA和其他潜在疗法，这是一个非常强大的概念。”
参考资料：
1.DOI：10.1126/science.abg6155
2.https://www.broadinstitute.org/news/scientists-harness-human-protein-deliver-molecular-medicines-cells