上游供应链强强联合，带来mRNA疫苗与创新药物行业利好丨医麦猛爆料
2021年9月21日/医麦客新闻 eMedClub News/--一场新冠疫情让mRNA进入大众视野，2020年12月，由BioNTech开发的全球首款mRNA新冠疫苗获得了FDA的紧急使用授权，随后开始了在全球范围内的免疫接种。自此以后，mRNA疫苗陆续在全球120多个国家和地区进行接种。2021年2月下旬，麻省理工科技评论评选的"全球十大突破性技术"中，mRNA疫苗位列其首。
mRNA疫苗的两家代表性企业Moderna、BioNTech市值先后突破千亿美元大关，据两家公司财报显示，Moderna在2021年上半年共售出了3.02亿剂，销售额达59.30亿美元。相关分析认为Moderna的年销售预期大概率超过200亿美元。辉瑞因为BioNTech授权合作的新冠疫苗BNT162b2上半年销售额度迅速突破130亿，随即上调全年销售额预期到335亿美元。
随着病毒突变和疫情反复，导致新冠疫苗的需求持续增加，mRNA疫苗还将持续创造营收。
在国内，BioNTech授权复星医药针对COVID-19的疫苗产品在大中华独家开发、商业化权利。尽管NMPA迟迟没有批准，不过港澳台地区的订单已经为复星医药带来超过5亿元的营收。
mRNA疫苗凭借突出的治疗优势和快速的生产流程，有可能成为今后人类对抗新型感染病毒的最优手段之一。此外，mRNA技术虽成名于疫苗，但实际意义要远高于疫苗，它在传染病预防、癌症及罕见病等方面也展现巨大应用潜力。
科学家们认为，在未来，mRNA技术不仅限于疫苗，利用mRNA技术开发治疗性药物虽然技术壁垒较高，但是mRNA玩家们都在磨刀霍霍，积极布局。
癌症
mRNA技术的另一个重要用途是对抗癌症。不同的肿瘤细胞在外部具有各种可识别的结构，我们的免疫系统则是通过识别这些结构来与之抗争。
如果我们可以给人注射一种经过编码的mRNA，其表达肿瘤的新生抗原（neoantigen），让我们的免疫系统能够更轻松地识别这些肿瘤细胞，那么癌症就有机会被攻克。
蛋白替换治疗
mRNA翻译的蛋白质通过一系列过程可以转化为治疗性蛋白质，包括折叠，翻译后修饰，聚集成分泌颗粒，并转运到细胞外部。这些目的蛋白可以是针对靶点的抗体药，或者其他蛋白药。
基因治疗
近年来，mRNA编码基因编辑工具已被广泛用于人原代细胞和转基因动物的构建。CRISPR/Cas9是最常见和最简单的系统之一，用来修饰动物的基因组。
2021年6月，BioNTech宣布其治疗性癌症疫苗候选药物BNT111针对晚期黑素瘤的2期临床试验获批，目前首例患者已在欧洲进行给药。
2021年8月12日，FDA宣布修订辉瑞（BioNTech）、Moderna新冠mRNA疫苗紧急使用授权，允许加强针（第三针）在特定免疫功能低下人群中使用。
2021年8月23日，美国FDA正式批准了首款新型冠状病毒肺炎疫苗，即备受关注的 mRNA 新冠疫苗 BNT162b2，主要用于在16岁及以上的人群中预防新冠病毒感染。
2021年9月1日，沃森生物与艾博生物共同开发的新型冠状病毒mRNA疫苗ARCoVaX（ARCoV)III期临床试验于近日分别获得了墨西哥、印度尼西亚药监部门的批准；
值得关注的是，除了mRNA新冠疫苗之外，艾博生物其他管线如带状疱疹mRNA疫苗也即将进入IND阶段。
与此同时，国内外资本市场也持续保持着对mRNA疫苗的热情。
2020年12月，智飞生物以自有资金3500万元认购深信生物10.189%股权，布局第三代mRNA疫苗技术平台；
2021年5月，复星医药投资1亿美元与BioNTech设立合资公司，实现mRNA新冠疫苗的本地化生产及商业化，并且在合资公司的存续期内，复星医药和BioNTech可讨论将合作范围扩展到基于mRNA技术平台的其他传染病或其他治疗领域的可能性；
2021年5月13日，以色列生物制药公司SpliSense宣布已完成2850万美元的B轮融资，该公司为囊性纤维化（CF）和其他遗传性肺病开发了可改变mRNA的转化疗法。
2021年6月，艾美疫苗宣布已经完成了对丽凡达的收购，持股达50.1546%；
2021年7月，赛诺菲宣布建立mRNA疫苗卓越中心，转向大流行以外的mRNA疫苗创新，以用于需求未满足疾病的常规预防。
2021年7月19日，君实生物与嘉晨西海宣布达成战略合作协议，将共同设立合资公司，在全球范围内合作开发和商业化基于mRNA技术平台和其他技术平台进行的肿瘤、传染病、罕见病等疾病领域的新药项目；
2020年6月，西藏药业分阶段向斯微生物投资3.51亿元以获得斯微生物在研mRNA疫苗的全球独家开发、生产、使用及商业化权利。随后在2021年8月，西藏药业考虑到较大临床、产业化费用及风险，放弃斯微生物mRNA疫苗的全球独家授权，已支付给斯微生物的7000万元将转换成对其持有3.35%的股权。
从上文中不难看出，mRNA技术在疾病治疗方面有很大潜力和优势，国内大量企业正投身于这类创新药物的研发。但需要注意到的是，从实验室研发成功到稳定的工业化生产，其实本身就存在一些急需跨越的技术壁垒。
首当其冲的就是原材料的问题。据制药巨头辉瑞公司报告，以mRNA疫苗BNT162b2为例，其生产过程中需要从全球19个国家的25个供应商采购280种以上的生化原料。这些生化原料的主要供应商大多数都位于海外，包括最大的供应商美国赛默飞公司和德国默克公司等。
以mRNA疫苗的研发与生产为例，需要一系列酶原料的参与：mRNA T7聚合酶、Bsa I内切酶、无机焦磷酸酶、RNase Inhibitor、加帽酶以及2′O-甲基转移酶、Poly(A)聚合酶和DNase。根据测算，mRNA制备过程中酶的成本占比较高（见下图，约占23%~25%），预计25亿剂mRNA疫苗将产生600亿美元的mRNA销售额，将带来约25亿美元的酶相关的需求。
▲数据来源：国泰君安证券
同时，由于起步时间不同，部分关键原料欧洲没有生产技术，比如稳定给mRNA加帽的“牛痘病毒加帽酶” （Vaccina Capping Enzyme）采购自美国公司。而mRNA递送系统的关键物质脂质纳米颗粒（LNP）也十分缺乏，不论是德国的BioNTech还是美国的辉瑞，都由辉瑞位于美国密苏里州的一个小工厂来完成LNP的量产，欧洲目前没有工厂可以提供稳定和高纯度的S蛋白的质粒(plasmid)。
显而易见的是，这些高端生化原料和配套的生产仪器（反应器、滤膜、纯化仪器、检测仪器等）中绝大部分，中国需要从外国进口，一旦类似贸易战等情况的出现，国内mRNA产业化越来越大的需求将与紧缩的贸易通道产生巨大的矛盾。
即使抛开政治因素不谈，中国在短时间内也难以从国外供应商获取到足够满足各个mRNA项目产业化的需求，正如辉瑞公司CEO阿尔伯特•布尔拉所言，全球针对疫苗高度专业化的生产原料的争夺已经非常激烈。因此，原材料需要强劲的供应链作为保障支持。
国内医药企业或许可以逐步积累相关的技术和人才储备，研发和制造出属于自己的mRNA疫苗。但是，时间紧迫，国外已上市mRNA疫苗的制药大厂Moderna和BioNTech都是磨剑十年之久。我们要真正开发成批量生产的疫苗，还需要整合产业链上下游的整体水平，集合行业内最优秀的企业、工艺和人才进行协作，才能最终完成生产、运输、注射的任务，实现弯道超车。
在疫情严峻的形势下，国家正加速审核复兴医药的“复必泰”在内地的上市，但同时也要求复兴对“复必泰”进行国产化，而不是依赖进口。
2021年3月1日晚，国家药监局综合司再次公开征求《疫苗生产流通管理规定(征求意见稿)》意见，强化疫苗生产的法律法规，同时删除此前“接受疫苗委托生产应为经批准的疫苗生产企业”的条款。mRNA疫苗委托生产有可能在国家政策的支持下在未来打开局面。
随着政策的完善和新冠疫苗的商业化逐渐落地，mRNA疫苗的国产化迫在眉睫，目前，国内在mRNA疫苗研发、 生产及销售各环节均有涉及。随着未来疫苗价格逐步下降，供应量及市场空间仍具有较大体量。这些疫苗涉及的研发、生产以及销售等环节均有诸多板块及相关公司参与其中。
涉及mRNA疫苗研发的企业:斯微生物、丽凡达生物、艾博生物、沃森生物等；
涉及设备提供公司:东富龙、楚天科技、迈安纳等；
涉及CDMO服务：凯莱英、药明生物、泰格医药等；
涉及原辅料与器材(培养基、玻璃仪器、填料)公司:近岸蛋白质、康德莱、山东药玻、正川股份、博格隆等；
涉及流量:国药控股、上海医药、华润九州通等；
冷链公司:海尔生物等。
目前，国内基于mRNA技术的疫苗企业正处研发迈向于产业化的阶段，上游需求旺盛。考虑交付时间、今年还有企业继续扩产，预计上游需求高峰仍会持续。
mRNA量产阶段对原材料的需求量是实验室阶段的成千上万倍，对整个产业链的上下游都造成了极大的冲击。而高精生化产品的产能增加并非简单地扩建厂房、增加人工就能解决的，国外供应商拼尽全力尚且不能完全满足辉瑞和莫德纳不断增长的需求，以国产原料为主的mRNA产业链整合是必然趋势。
近日，凯莱英与近岸蛋白质就mRNA合成原料与高效mRNA设计、脂类等递送系统合成与大分子药物CDMO领域强强联合，共同加速国内mRNA药物的研发及商业化进程。
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据悉，近岸蛋白质与凯莱英在mRNA疫苗的商业化模板中高度嵌合，凯莱英现有的阳离子脂质体和PEG脂质体，以及近岸蛋白质现有的全系列mRNA合成酶和修饰酶展开合作，将打破国内mRNA的技术壁垒，共同打造⼀体化mRNA原料及服务平台，该合作将致力于解决国内mRNA疫苗原料“卡脖子”的问题。
值得注意的是，在生产能力方面，近岸蛋白质具备50亿人份mRNA原料酶生产能力，可供应mRNA合成与修饰所需的符合GMP规范，无动物源等高标准的全部酶原料，有望减轻国内mRNA产业化对国外的依赖。
对于mRNA药物初创公司来说，技术积累的速度往往赶不上瞬息万变的市场环境。以mRNA疫苗为例，其开发过程主要分为靶点抗原的筛选与发现、mRNA的设计、生产、纯化、递送、产品安全性和有效性分析方法，这几个核心环节中，mRNA的生产与纯化，mRNA的递送是主要的挑战，也是耗时较久专利复杂的领域。
除了平台搭建以外，创新药临床试验数量正不断增长，临床研究领域液将越来越细分，临床供应链效率对整个临床研究的开展起着越来越重要的作用，日益扩大的临床试验供应市场也面临着越来越复杂的挑战。
mRNA上游产业链的整合将为mRNA初创企业带来一站式服务，包括在mRNA药物的临床开发及商业化生产阶段提供综合CDMO服务，提供可靠的cGMP级别mRNA药品生产服务以及cGMP级LNP原材料。以及整合企业间mRNA设计与开发，解决一系列生产所需的GMP规范的mRNA生产用酶，近岸蛋白与凯莱英的行业合作或将提供类似成功范例，提供从设计到体外合成全流程的解决方案。这种合作方式将并行完成mRNA平台的搭建以及CDMO服务的推进，大大缩短创新药物从研发到上市的进程。
随着mRNA技术的兴起，国内生物医药企业也纷纷加速冲刺，已有多家研发型mRNA疫苗企业陆续进入竞争市场。虽然国内mRNA领域目前尚处于起步阶段，但具有极强的发展势头。近岸蛋白质与凯莱英的这类战略合作，将加速国内mRNA行业的发展，期待更多的上下游企业联合起来，共同推动有价值的mRNA药物更快上市。