吴稚伟/刘雅兰团队联合研发吸入式新型纳米抗体高效 抑制新冠病毒感染

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2021年10月19日/医麦客新闻 eMedClub News/--自2019年12月新冠疫情爆发以来，全球累计感染人数超过2.35亿，死亡人数超过480万。尽管目前各类疫苗已实现大面积的推广接种，但依旧没能阻止新冠疫情的此起彼伏。更为严峻的是，随着疫情的发展，新冠病毒也在持续变异，目前在欧洲，北美及亚洲等地区90%的主要流行株均为Delta（德尔塔）毒株，近期南京和、扬州、福建和哈尔滨爆发的新冠疫情也正是由德尔塔毒株感染所致。截至目前，临床尚无相关的特效药物，而前期研发的大部分抗体药对德尔塔毒株均失去了抗病毒活性，因此，新型抗体药物亟待研发。另一方面，新冠病毒感染主要集中在肺部和鼻咽部，常规抗体通过静脉给药，只有0.2%能抵达肺部，基本上到不了鼻咽部；正因如此，目前临床应用抗体药物治疗新冠时需要的剂量很大，而即便如此，临床疗效依旧不显著，所以，新的给药手段有待尝试。

借鉴于前期针对病毒感染的高通量纳米抗体研发（Xilin Wu, et al., JCI Insight, 2020）和单基因双靶向抗体研发（Xilin Wu, et al., JCI, 2018）的工作基础，吴稚伟教授团队研发了一种新型的双靶向纳米抗体Nb15，该纳米抗体能高效的抑制Alpha、Epsilon、Delta（德尔塔）等新冠流行株，同时还能抑制94.7%（18/19）的单点突变株，平均IC₅₀低至0.8 ng/ml（10 pM）。实验结果显示，Nb₁₅具有高效广谱的抗新冠病毒效果，其IC₅₀值在目前已发表的新冠抗体中排在前列。同时，为了进一步提升Nb15的广谱性和体内的半衰期，吴稚伟教授团队构建了一种新型双靶向纳米抗体Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅，该抗体具备了纳米抗体独有的热稳定性，70 ^oC一个小时活性依旧保留100%活性，另外Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅具有高效广谱抗新冠病毒（包括德尔塔毒株）的活性。为了验证该新型双靶向纳米是否能治疗新冠病毒感染，我们应用小鼠进行了体内实验，结果显示，Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅经吸入式给药后能显著抑制hACE2人源化小鼠感染新冠病毒。该项目的完成有望为抗击新冠感染提供一种便携式、低成本的吸入式纳米抗体新型药物，对于目前在全球范围内肆虐的德尔塔病毒在疫苗接种后出现的突破性感染的治疗具有重要的临床意义。

图1 双靶向纳米的构建及鉴定

该项目有以下亮点：

1） 完成新型三聚体双靶向纳米抗体Nb_X1-Nb_H-Nb_X2 （Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅）的研发，为纳米抗体提供了一种新的构建形式。

2） Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅能提高Nb15的抗病毒活性，同时还能大大延长纳米抗体体内半衰期。

3） Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅ 能高效中和包括德尔塔在内的新冠病毒感染， IC₅₀为pM级，与已报道的最好中和抗体的抗病毒活性相当。

4） 通过吸入式给药，Nb₁₅-Nb_H-Nb₁₅能高效预防或治疗新冠病毒感染hACE2小鼠。

图2 吸入式新型双靶向纳米抗体研发示意图

上述研究以“A potent bispecific nanobody protects hACE2 mice against SARS-CoV-2 infection via intranasal administration”为题于2021年10月5日发表在Cell Reports (Cell 子刊)（https://www.cell.com/cell-reports/fulltext/S2211-1247(21)01336-X）。南京大学医学院吴喜林特任副研究员、武汉病毒所付明博士等为该论文第一作者，南京大学医学院吴稚伟教授和中科院武汉病毒所刘雅兰副研究员为本文通讯作者。该研究得到了国家自然科学基金、“十三五传染病重大专项“基金、江苏省六大人才高峰、江苏省双创博士等项目的支持。