2021年11月30日/医麦客新闻 eMedClub News/--TIL细胞疗法是一种基于T细胞的过继性细胞疗法（ACT），被认为是当前实体瘤免疫治疗领域最具竞争力和产业化潜力的技术方向之一。目前，全球已有多家企业开始布局，且已取得积极结果。
最早TIL细胞疗法是基于美国国家癌症研究所（NCI）开发的过继性细胞治疗方案。1986年，美国国家癌症研究所（NCI）的史蒂夫·罗森伯格（Steve Rosenberg）率先开发了TIL细胞疗法，用于治疗黑色素瘤。
TIL细胞疗法从肿瘤组织中分离肿瘤浸润的淋巴细胞，在体外培养和大量扩增后回输到患者体内，是一种高度个性化的疗法。TIL疗法的效应细胞是经过天然选择与富集、肿瘤特异性T细胞比例高、多样性丰富的群体。
▲TIL疗法制备过程示意图（图片来源：沙砾生物）
与其它免疫疗法（例如，CAR-T、PD-1/PD-L1抗体）相比，TIL具有多靶点、肿瘤趋向和浸润能力强、副作用小等优势，是实体瘤治疗的理想选择，前景广阔。除此之外，成本方面，有业内专家预计，TIL疗法的价格约在7-8万美元，目前CAR-T细胞的价格均在数十万美元级别（Yescarta定价为37.3万美元）。
▲TIL疗法的优势（图片来源：lovance官网）
目前，全球已有多家企业布局TIL疗法市场，如Iovance Biotherapeutics、Obsidian Therapeutics、Instil Bio、卡替医疗、君赛生物、西比曼生物、沙砾生物、劲风生物、原启生物等。Iovance Biotherapeutics是TIL领域的领头羊，2011年从Rosenberg教授那里获得了TIL的专利许可，并获得了化合物、生产、技术更新等众多专利。2019年5月，美国FDA授予Iovance Biotherapeutics公司的LN-145（TIL疗法）突破性疗法认定，用于治疗在接受化疗后复发、转移性或持久性宫颈癌患者。2021年11月，肿瘤免疫治疗协会（SITC）年会上Iovance Biotherapeutics公布了公司首个TIL疗法Lifileucel（LN-144）联合PD-1单抗Pembrolizumab治疗多种实体瘤、以及LN-145治疗转移性非小细胞肺癌(mNSCLC)的临床研究结果。- Lifileucel（LN-144）的最新临床数据显示，与Pembrolizumab单药治疗相比，各类晚期实体瘤患者在接受Lifileucel+Pembrolizumab（商品名为Keytruda）联合治疗后，在宫颈癌患者中：总缓解率（ORR）为50.0%；在转移性黑色素瘤患者中：ORR为87.5%；在头颈鳞状细胞癌患者中：ORR为42.9%。
- LN-145的最新结果显示，在28例复发/难治性mNSCLC患者中，LN-145单药治疗后，总缓解率（ORR）为21.4%（1例CR和5例PR，包括2例PD-L1阴性肿瘤），12例疾病稳定，疾病控制率（DCR）达64.3%。
lovance公司的Lifileucel（LN-144）已经接近上市，Lifileucel单药治疗黑素瘤的项目正在3期试验当中。不过，监管方面对于TIL疗法的上市抱有十分谨慎的态度，Lifileucel针对晚期黑色素瘤的BLA申请已两次被FDA推迟（去年10月、今年5月），要求lovance公司提供更多的CMC数据。除了Lifileucel（LN-144）和LN-145，lovance公司管线中的LN-145-S1（PD-1选择性TIL疗法）、LN-145-Gen 3（第三代TIL疗法）也都已进入到了2期或3期临床试验阶段，涉及头颈鳞状细胞癌（HNSCC）、转移性非小细胞肺癌（NSCLC）等适应症。▲lovance公司管线（图片来源：lovance官网）Obsidian Therapeutics是一家致力于开发工程细胞和基因疗法的医药公司，其专有cytoDRiVE技术提供了一种使用美国FDA批准的小分子控制蛋白质降解的方法，允许精确控制蛋白质表达的时间和水平。2021年9月，Obsidian Therapeutics公司宣布完成1.15亿美元的B轮融资，融资资金将用于推动Obsidian的主要肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）项目cytoTIL15进入临床，以获得该疗法治疗转移性黑色素瘤的首批临床试验数据。此外，Obsidian还计划将cytoTIL15快速扩展到其他多种实体瘤领域。cytoTIL15是Obsidian的先导cytoTIL项目，目前处于临床前开发阶段，用于治疗转移性黑色素瘤和其他实体瘤。其独特之处是使用基因工程让TIL细胞表达与细胞膜结合的IL-15。这种TIL细胞输入患者体内后不再需要患者接受IL-2的治疗，在提高TIL疗法持久性的同时降低了疗法的毒副作用。▲Obsidian公司管线（图片来源：Obsidian官网）Instil Bio是一家临床阶段生物医药公司，于2018年成立，在2019年初从Immetacyte Ltd.授权引进公司的核心技术，自体肿瘤浸润淋巴细胞（tumor infiltrating lymphocyte，TIL），2020年3月收购Immetacyte，并于2021年3月在纳斯达克上市。Instil Bio专注于开发TIL疗法治疗癌症。此外，公司还在使用共刺激抗原受体（Co-Stimulatory Antigen Receptor,CoStAR）研发工程化的TIL，修饰过的TIL仍然依靠天然的、特异性T细胞受体和肿瘤新抗原结合，但增加了CoStAR分子以结合肿瘤相关抗原，以增强对T细胞的共刺激作用。ITIL-168是该公司的同种自体TIL疗法，治疗PD-1抑制剂耐药/复发的晚期黑色素瘤，已处于2期临床试验阶段。此外，ITIL-168还拟被开发用于治疗皮肤鳞状细胞癌（CSCC）、非小细胞肺癌（NSCLC）和宫颈癌等适应症。▲Instil Bio公司管线（图片来源：Instil Bio官网）卡替（Chineo）医疗是中国TIL/新抗原等创新免疫细胞治疗的代表性企业，其自主研发的“超强型TIL”免疫细胞治疗技术借助“增强受体”和“扩增因子”等专利技术，对TIL细胞进行基因改造，全面解决了上述关于实体瘤的异质性、微环境，以及细胞扩增工艺、制备周期和成本的诸多难题。除此之外，卡替医疗研发的第四代产品——“超强型cTIL”，仅需采集外周血中的TIL细胞，突破了传统TIL疗法依赖于手术组织取材的局限。这一突破使得TIL疗法几乎变得人人可及，极大地拓展了适用人群。▲超级TIL的临床路径流程（图片来源：卡替医疗官网）ScTIL210是卡替医疗在传统TIL疗法基础上开发的第四代TIL，无需借助手术组织获取TIL细胞，而是从外周血采集单核细胞，分离肿瘤识别性T细胞——从而大大提升了治疗实施的便捷性，并进一步给予基因修饰，提升其克服肿瘤微环境和增加自我扩增的能力。该产品在前期的概念验证临床研究中已取得了非常积极的疗效和安全性。君赛生物是一家致力于开发基于TIL的实体瘤创新疗法与First-in-class/Best-in-class细胞新药的创新企业，其创始人金华君博士深耕肿瘤免疫机制研究和细胞疗法十余年，具有丰富的TIL细胞疗法临床前开发与临床研究经验。目前，公司已建立高效简便的TIL细胞富集培养和高效安全的非病毒载体T细胞基因修饰等核心技术。2021年2月，君赛生物完成近亿元A轮融资，用于推进TIL细胞新药管线的搭建。西比曼生物致力于开发治疗癌症的免疫细胞治疗产品和治疗退行性疾病的干细胞治疗产品。产品系列包括针对CD20-、CD22-和B细胞成熟抗原(BCMA)特异性CAR-T化合物的临床前化合物，以及T细胞受体(TCR)和肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术。2018年10月，西比曼生物与美国国立卫生研究院(NIH)下属单位美国国家癌症研究院(NCI)签订专利许可协议。据协议NCI授予CBMG一项非独家、可再次授权的全球性许可，用于开发、制造和商业化下一代新抗原反应性肿瘤浸润淋巴细胞(TIL)技术，以治疗包括实体瘤在内的更多类型的癌症。2021年9月，西比曼生物完成1.2亿美元的A轮融资，用于推动下一代针对实体瘤的细胞疗法（armored CAR-T和TIL）、干细胞外泌体疗法等多条管线的开发，以及加速已进入二期临床后期的AlloJoin®异体脂肪间充质干细胞治疗膝骨关节炎的临床及商业化进程。▲西比曼生物公司肿瘤产品管线（图片来源：西比曼生物官网）沙砾生物成立于2019年，专注于肿瘤浸润淋巴细胞（TIL）疗法的开发。沙砾生物建立了多个核心技术平台以支持公司细胞治疗管线的研发，包括：能够高效编辑T细胞的StaViral平台，高通量筛选优化T细胞靶点的ImmuT Finder平台以及具有自主知识产权的TIL细胞培养体系。2021年10月28日，沙砾生物TIL疗法GT101的临床试验申请获得NMPA受理。GT101是一款基于患者自体TIL的细胞药物，通过从患者体内获取肿瘤组织并提取TIL，再经过沙砾生物特有的StemTexpTM生产平台扩增至10亿量级后输注回患者体内以对抗肿瘤。今年7月，沙砾生物完成A+系列融资，用于推进GT101 临床开发。2020年初，劲风生物由企业家兼科学家于福利博士发起创立，旨在通过将多组学/生物信息学/人工智能与细胞疗法进行无缝整合，发展TIL疗法在临床上的应用，治疗治愈实体肿瘤患者，提升患者生命质量。目前，劲风生物的TIL（肿瘤浸润淋巴细胞）治疗平台的“武器库”包括新抗原驱动TIL、单细胞多组学TIL扫描，以及端到端CMC。该公司始终坚持自主研发与外部合作双轮驱动，已经与中美众多顶尖的研究机构团队建立了紧密合作，2021年10月宣布完成千万美元的A轮融资，资金将用于公司在2022年初推动其产品管线进入IND阶段以及开展I期临床试验。原启生物科技（上海）有限责任公司（原称“上海原能细胞医学技术公司”自2021年5月25日起正式更名）成立于2015年，作为原能细胞集团生物创新药研发资产分拆独立，聚焦于肿瘤免疫治疗领域的新产品开发。公司自主创新建设的OriTIL—细胞高效扩增培养技术平台开发的产品，具有高倍率提升TIL细胞扩增数量和质量属性等特点，可以有效突破TILs疗法的技术瓶颈，确保其临床应用的安全性和有效性。得益于OriTIL的平台优势，原启TILs产品管线已在临床阶段获得了可喜进展，进入临床申报阶段。▲原启生物公司TILs管线（图片来源：原启生物官网）TIL疗法是一种新生的事物，它具有蓬勃的活力，以及大量尚未被完全挖掘的潜力。同时，它也符合广大患者更高疗效、更少副作用的需求。随着TIL疗法在越来越多的实体瘤中展示出优秀的疗效，这一疗法将为广大患者带来曙光。
参考资料：
1.药物简讯《TIL疗法：抗实体瘤“黑科技”，多家药企布局》
2.细胞治疗前沿《沙砾生物首款TIL疗法获批临床，国内外TIL疗法研发公司盘点》
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