2021年12月9日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，基因治疗公司Taysha Gene Therapies在美国癫痫学会年会上公布了TSHA-105治疗SLCA13A5缺乏引起癫痫的临床前数据。TSHA-105是一种AAV9基因疗法，主要用于治疗SLCA13A5基因突变导致的相关癫痫症的罕见病。
根据数据显示，在治疗SLCA13A5缺乏症癫痫的幼年和成年临床前小鼠模型中，TSHA-105治疗小鼠脑电图（EEG）和柠檬酸盐水正常化，癫痫发作活动降低，由此存活率提高。
此外，该公司预计在2022年提交TSHA-105治疗SLCA13A5相关癫痫的IND/CTA文件。此前TSHA-105获得美国国家药品监管管理局和欧盟委员会的孤儿药指定。
SLCA13A5的基因突变导致相关癫痫症，突变的基因阻止大脑中的神经元吸收柠檬酸盐。作为常染色体隐形遗传疾病，必须遗传两个突变基因拷贝才能使婴儿受到影响。受影响的婴儿在出生后几天内开始出现癫痫发作，随着他们逐渐成长，出现运动进展以及言语发育困难。有些婴儿永远无法独立行走。美国及欧洲估计有1900名患有SLCA13A5缺乏症，目前的抗癫痫药物，仅仅针对症状，并不解决疾病的根本原因。
TSHA-105是一种编码密码子优化的人类SLCA13A5基因自互补载体，该载体在SLCA13A5基因上敲除（KO）小鼠模型中进行了评估，由此血浆柠檬酸盐水升高，脑电图（EEG）异常和患者对癫痫诱发的易感性增加。CSF输送的TSHA-105显著降低了SLCA13A5小鼠血浆柠檬酸盐水平，由此减少癫痫活动的发生。通过Racine表测量的SLCA13A5敲除小鼠癫痫发作易感性增加，这是一种临床前模型中评估癫痫发作严重程度的成熟方法，在两个年龄组中通过使用TSHA-105治疗后癫痫易感性有所减弱。CSF递送TSHA-105后未检测到不良结果。Taysha总裁、创始人兼首席执行官RaSession II说：“目前还没有批准能够治疗SLCA13A5引起的癫痫疾病的方法。TSHA-105疾病修饰疗法的早期发现的有效数据让我们倍感鼓舞。我们相信这些资格认证将有助于我们潜在地加快该项目的发展。与此同时，期待与FDA的合作，尽快向患者提供TSHA-105的治疗药物”罕见病是一类发病率极低、患病总人数很少的疾病总称，又称为“孤儿病”。目前已知的罕见病有近7000种，约占人类的10%。在种类繁多的罕见病当中，约有80%是由于基因缺陷所导致的，具有遗传性。大多数罕见病往往是危重的、慢性的且常常危及生命。
基因治疗与罕见病结缘已久。上世纪90年代初，美国批准了首个用于治疗罕见病的基因治疗案例。基因治疗的首个罕见病是腺苷脱氨酶（ADA）缺乏症，患者由于ADA基因缺陷，不能产生功能性的ADA酶，进而导致严重的免疫缺陷。基因治疗有两种基本策略：一种是使用整合型载体，将基因导入前体细胞或干细胞基因组中，伴随着细胞的分裂将插入的基因传递至子代细胞。第二种是使用非整合性载体，转入的基因独立存在于不具备分裂能力或分裂极慢的宿主细胞核内。根据基因在治疗应用上的不同，主要分为以病毒为载体的基因递送技术和基因编辑技术两大类。在过去几年，以腺相关病毒载体的基因治疗，在一些疾病的治疗中取得成功。腺相关病毒是一种非致病性、免疫原性低、非整合型的病毒。AAV被普遍认为是一种安全载体，因为AAV递送入细胞的基因时，通常不插入宿主基因组，而是游离于宿主基因组之外的稳定表达，因此非常适合在体内的基因递送。
2021年11月，Ultragenyx在第14届先天性代谢缺陷大会(ICIEM)上宣布，其研究性AAV基因治疗疗法DTX401治疗Ia型糖原贮积病(GSDIa)和DTX301治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症的1/2期研究的新的长期耐久性数据。GSDIa是最严重的遗传性糖原贮存疾病，它是由G6Pase-α酶的基因缺陷导致该酶表达的异常，从而导致患者无法调节血糖(葡萄糖)。DTX401是Ultragenyx开发的研究性AAV8基因治疗疗法，旨在通过单次静脉输注提供稳定表达和有活性的G6Pase-α。2021年11月29日，Krystal Biotech公司宣布，在研局部外用基因疗法Vyjuvek（beremagene geperpavec，B-VEC）在关键3期试验中获得积极结果，主要用于治疗营养不良性大疱性表皮松解症（DEB）患者。DEB是一种罕见且严重的单基因慢性遗传性疾病，会影响皮肤和黏膜组织。这种疾病是由VII型胶原蛋白（COL7）的COL7A1基因出现突变引起，会使皮肤缺少胶原蛋白，从而导致表皮与真皮分离。
参考资料：
1.https://ir.tayshagtx.com/news-releases/news-release-details/taysha-gene-therapies-announces-late-breaking-abstract-and
2.https://tayshagtx.com/pipeline/#our-pipeline