治疗罕见代谢疾病，新锐公司AAV8型基因治疗疗法临床数据喜人丨医麦猛爆料

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2021年12月1日/医麦客新闻 eMedClub PR News/--对于某些罕见的代谢疾病，基因治疗提供了一次性治疗的潜力，AAV被广泛认为是基因治疗的理想载体。

Ultragenyx近日在第14届先天性代谢缺陷大会(ICIEM)上宣布了其研究性AAV基因治疗疗法DTX401治疗Ia型糖原贮积病(GSDIa)和DTX301治疗鸟氨酸转氨甲酰酶（OTC）缺乏症的1/2期研究的新的长期耐久性数据。

Ultragenyx基因治疗和先天性代谢缺陷首席医疗官Eric Crombez博士表示："随着最初治疗的患者在用DTX401和DTX301给药后的第3年，我们看到了长期、持久的生物反应的影响以及正常代谢途径的建立，以允许GSDIa患者在禁食期间从糖原中释放葡萄糖，以及OTC缺乏症患者的氨分解。"

DTX401治疗GSDIa的更新数据

GSDIa是最严重的遗传性糖原贮存疾病，它是由G6Pase-α酶的基因缺陷导致该酶表达的异常，从而导致患者无法调节血糖(葡萄糖)。GSDIa患者的低血糖可危及生命，而某些器官和组织中复杂糖原的积累可损害这些组织的正常功能，如果长期不治疗，患者可能会发展为严重的乳酸性酸中毒，进展为肾衰竭，并有可能在婴儿期或儿童期死亡。全球估计有6000名患者受到GSDIa的影响，但遗憾的是目前还没有经过批准的药物可以用于其治疗。

DTX401是Ultragenyx开发的研究性AAV8基因治疗疗法，旨在通过单次静脉输注提供稳定表达和有活性的G6Pase-α。DTX401在美国、欧盟和英国被授予”孤儿药”称号，在美国获得再生医学高级疗法认证（RMAT）和快速通道认证。

在正在进行的DTX401的1/2期临床研究中，与基线相比，所有12名患者每日玉米淀粉摄入量的平均减少率为69.9%（p<0.0001），范围从19-100%不等。队列1-3中的9名患者在接受DTX401治疗后3年内逐渐减少或停止口服葡萄糖替代治疗，再次证明葡萄糖控制和其他代谢参数得到改善。队列4中的三名患者已完成逐渐减量的预防性类固醇治疗方案。三名患者中有两名在最后一次就诊时，每日口服葡萄糖替代治疗的频率从基线时每天六次减少到每天一次和每天两次。

DTX301治疗OTC缺乏症的更新数据

OTC缺乏症又称高氨血症2型，是最常见的尿素循环障碍，是由负责氨解毒的鸟氨酸转氨甲酰酶的遗传缺陷引起的。OTC缺乏症患者可在血液中积累过量的氨，可能导致急性和慢性神经功能障碍和其他毒性。据估计，全世界有超过10,000人受到OTC缺乏症的影响，其中约80%为晚发性。在该病的晚发形式中，氨氮升高可导致患者出现严重的医疗问题。目前临床批准的疗法是患者必须一生中每天多次服用，且不能消除未来代谢危机的风险，唯一的治疗方法是肝移植。

Ultragenyx开发的DTX301是一种研究性的AAV8型基因治疗疗法，旨在通过单次静脉输注提供稳定表达和有活性的OTC基因。DTX301在美国、欧盟和英国被授予“孤儿药”称号，并在美国获得快速通道认证。

在正在进行的DTX301的1/2期临床研究中，来自三个剂量队列的数据显示出可接受的初始安全性和临床活性的证据。具体来说，九名剂量患者中有六名有反应，包括接受最高剂量的所有三名患者。

领先的AAV平台

Ultragenyx致力于为严重罕见和超罕见遗传疾病的患者带来新的治疗方法，2017年以1.52亿美元收购了在AAV基因治疗和制造方面具有深厚专业知识的Dimension Therapeutics作为其基因疗法开发部门。Ultragenyx公司的HeLa生产细胞系(PCL)平台使基于AAV的基因治疗产品大型商业规模生产成为可能，旨在比其他基因治疗生产平台具有更高的可再生产性、一致性和更低的成本。

▲ 图片来源：Ultragenyx官网

2020年，REGENXBIO公司和Ultragenyx制药公司宣布加强两家公司现有基因疗法的合作关系。根据协议条款，REGENXBIO授予Ultragenyx独家全球许可，且有权转授REGENXBIO的NAV AAV8和AAV9载体的许可，用于罕见代谢疾病基因疗法的开发和商业化。Ultragenyx是REGENXBIO长期授权的合作伙伴。Ultragenyx拥有NAV载体的许可，用于开发治疗鸟氨酸转氨酶（OTC）缺乏症、la型糖原贮积症（GSDIa）、CDKL5缺乏症、A型血友病和Wilson病的基因疗法。

Ultragenyx的HeLa生产细胞系(PCL)和HEK293瞬时转染平台都是为哺乳动物制造而设计的，可分别扩展至2000 l和200-500L。Ultragenyx的首席执行官和总裁Emil D.Kakkis博士在去年春天的一次演示中指出，前者适用于大适应症，而后者在临床试验中有重要用途，适用于较小的患者群体。

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罕见病的数目太过庞大，同时又有大量的空白需要去创新、去突破。作为罕见病药物开发领域冉冉上升的一颗新星，Ultragenyx任重而道远。

AAV治疗罕见病

全球有7000多种罕见病，其中80%为遗传疾病。2500到3000万美国人生活在罕见病的毁灭性影响中。其中，这些患者经常遭受着没有治疗希望的痛苦，因为这些罕见疾病容易被忽视，人们往往倾向于治疗常见疾病。近年来，罕见病是药企乃至整个社会都很关心的话题，在罕见病的治疗中也有了长足的进步。

今年1月，Nature Reviews Drug Discovery杂志上发表的一篇题为“The clinical landscape for AAV gene therapies”的综述性报道，通过对基于AAV载体的一些基因疗法临床试验进行分析，揭示了AAV基因治疗领域的关键趋势。

截止该综述数据截断日期，AAV基因治疗领域大量案例都在围绕罕见病。AAV领域TOP10适应症中，罕见病占据8席。

▲AAV主要应用组织器官及适应症（图片来源：Nature）

➤ 2021年9月29日，PTC Therapeutics公司在第50届儿童神经学会年会会议上公布了PTC-AADC最新的五年分析结果，结果表明患有芳香族L-氨基酸脱羧酶缺乏症（AADC）的儿童在接受新型基因疗法PTC-AADC后，很大程度上恢复了运动功能和认知技能，这些改善是持续的。

新型基因疗法（AAV2-hAADC，也称为PTC-AADC）是一种一次性的基因治疗方法，通过低剂量AAV2载体的介导，能够将人类多巴脱羧酶（DDC）的功能拷贝基因，直接注入壳核（Putamen）来恢复多巴胺的合成。

➤ 2021年9月，基因治疗公司Taysha Gene Therapies宣布，基于AAV9的基因替代疗法TSHA-102已获得欧盟委员会授予的孤儿药称号，用于治疗Rett综合征。Rett综合征是一种严重的遗传性神经发育障碍，由X染色体上的甲基化CpG结合蛋白2（MeCP2）基因突变引起，该基因对大脑中的神经元和突触功能至关重要。

TSHA-102是一种鞘内递送的基因疗法，因其独特的跨越血脑屏障的能力，使AAV9成为CNS（单基因性中枢神经系统疾病）基因治疗的理想载体。

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参考资料：

1.https://www.biospace.com/article/releases/ultragenyx-announces-additional-positive-multi-year-durability-data-from-phase-1-2-aav-gene-therapy-studies/

2.https://www.ultragenyx.com/

3.罕见病信息网《十三种罕见疾病，药研新进展 | YAO闻快讯》

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