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2020年4月2日/医麦客新闻 eMedClub News/--昨日，日本药企第一三共株式会社(Daiichi Sankyo)斥资逾2亿美元与Ultragenyx Pharmaceutical就后者专利的AAV基因疗法制造技术达成战略合作伙伴关系和非独家许可及技术访问协议；为这家专注于严重和极度罕见疾病的创新治疗产品的生物科技公司Ultragenyx提供了充足的现金，并在普遍现金短缺的情况下提振了股价，同时也实现了其自身在基因治疗领域的一次飞跃。
Ultragenyx公司的HeLa生产细胞系(PCL)平台使基于AAV的基因治疗产品大型商业规模生产成为可能，旨在比其他基因治疗生产平台具有更高的可再生产性、一致性和更低的成本。此外，Ultragenyx公司还为AAV制造开发了专利的HEK293瞬时转染系统，也是此次合作的主题之一。
根据许可和技术获取协议，围绕Ultragenyx公司用于AAV基因治疗产品的HeLa PCL和HEK293瞬时转染制造技术平台，第一三共被授予包括专有技术和专利申请在内的知识产权非独家许可。作为技术转让计划的一部分，双方将密切合作，使第一三共株式会社能够将这些技术平台用于其内部基因治疗项目。Ultragenyx保留对其目前的目标适应症和现在及将来确定的其他适应症使用其制造技术的独家权利。
根据协议条款，第一三共将预付1.25亿美元，并将以每股约60美元的价格购买价值7500万美元的Ultragenyx普通股，较目前每股44.43美元的价格高出三分之一以上。在完成HeLa PCL和HEK293平台的技术转让后，第一三共将向Ultragenyx额外支付2500万美元以及在这两种系统中生产的产品的净销售额版税。第一三共还承担了Ultragenyx公司所有与制造技术转让相关的费用。
第一三共将负责使用Ultragenyx公司技术生产的产品的制造、开发和商业化，但Ultragenyx在IND阶段有权选择联合开发和联合商业化罕见病产品。Ultragenyx还将为第一三共株式会社就基于AAV的基因治疗产品和其他罕见疾病产品的开发提供战略咨询。
“我们目前正在进行基因治疗药物的发现研究，使用AAV载体作为我们的重点模式之一，以实现持续增长，超越我们的2025年愿景，”第一三共株式会社生物制品部门负责人Masayuki Yabuta博士说。“为了在未来为患者提供这些药物，必须尽早建立制造技术。Ultragenyx公司的专利技术在质量稳定、生产效率高、适应大批量生产方面尤其出色。”
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Ultragenyx致力于为严重罕见和超罕见遗传疾病的患者的带来治疗新产品，2017年以1.52亿美元收购了在AAV基因治疗和制造方面具有深厚专业知识的Dimension Therapeutics作为其基因疗法开发部门。
“尽管Ultragenyx和Dimension的团队可能在过去2年多的时间里一直在投资这些平台，但第一三共的交易确认了Ultragenyx收购Dimension(该技术的发源地)是一个明智的举动，”Jefferies的Maury Raycroft在一份报告中写道，“回想一下，这实际上是围绕该平台的第二次合作，拜耳在2014年就DTX201（BAY2599023）与Dimension达成合作，DTX201就是使用的HeLa制造平台,并在在ASH2019和EAHAD 2020上汇报了初步临床结果。”
ASH2019：拜耳AAV基因疗法在A型血友病的1/2期临床试验结果积极丨医麦猛爆料
DTX201是用于治疗A型血友病的基因疗法，最初由Dimension研发，2014年拜耳推出最高达2.52亿美元的合作与其进行合作开发和商业化，DTX201使用的是RegenxBio专有的NAV AAVhu37载体。
RegenxBio公司的专门研发AAV的NAV技术平台，拥有超过100个新型AAV载体的独家权，相应的独家专有的专利有100多个（覆盖了NAV平台以及生产和治疗领域）。截止2018年底，NAV平台技术的不同AAV就已授权出近30个，Ultragenyx也在其合作授权的公司队列中。
Ultragenyx的HeLa生产细胞系(PCL)和HEK293瞬时转染平台都是为哺乳动物制造而设计的，可分别扩展至2000 l和200-500L。Ultragenyx的首席执行官和总裁Emil D. Kakkis博士在去年春天的一次演示中指出，前者适用于大适应症，而后者在临床试验中有重要用途，适用于较小的患者群体。
Emil D. Kakkis博士说：“与第一三共株式会社的合作进一步验证了Ultragenyx基因治疗相关技术的价值，特别是我们的HeLa生产细胞系平台，我们相信这是最可扩展的哺乳动物细胞AAV制造系统。我们感到鼓舞的是，我们的专有技术继续使我们内部以及合作伙伴的许多项目的发展成为可能，以治疗医疗需求严重得不到满足的病人。”
作为罕见病药物开发领域冉冉上升的一颗新星，Ultragenyx于2010年在硅谷创立，早期投资人包括F-Prime Capital Partners, HealthCap, Pappas Ventures等。经过两轮融资后，在2014年，这个仅有59名雇员的初创公司成功在纳斯达克上市，IPO首日股价翻倍。从创立之初就专攻罕见病的Ultragenyx目前已经有Mepsevii和Crysvita两个蛋白药物被FDA批准上市，小分子药物UX007的NDA正在美国 FDA 审查中。
基因疗法DTX301针对鸟氨酸氨甲酰转移酶(OTC)缺乏、DTX401针对糖原贮存病Ia型(GSDIa)也均已处于临床试验阶段，预计今年公布1/2期研究的结果数据。
▲Ultragenyx产品管线（图片来源：Ultragenyx官网）
第一三共集团致力于创造和提供创新的药物疗法，以提高护理标准，并通过利用其世界级科学和技术来解决全球人民多样化的、未被满足的医疗需求。第一三共拥有丰富的创新产品管线，在20多个国家拥有业务，除了强大的心血管疾病药物组合，根据该集团的2025年愿景，将成为“在肿瘤学领域具有竞争优势的全球制药创新者”，第一三共主要致力于提供肿瘤学领域的新疗法，以及围绕罕见疾病和免疫疾病的其他研究领域。细胞/基因治疗策略将成为现代医学的标准特征，在癌症、罕见病和遗传疾病方面展现了广阔的潜力和前景，但其技术仍有很长的路要走。其中生产制造便是这类产品临床和商业化中不可缺少的一环，也是众多致力于开发基因治疗产品的企业亟待解决的问题。通过与有领先生产制造技术的科技公司或CDMO公司合作，又或是自己扩建工厂，成为该领域的制药公司目前解决生产制造问题的主要方向。目前具有商业化的细胞/基因治疗产品的几个典型的大药企都曾在这一环节下了不少功夫。推出了开创性CAR-T细胞疗法Kymriah（用于治疗急性淋巴细胞白血病）的诺华在最初布局这个创新领域时，就遇到了制造方面的困难。真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cell variability)标签上的规格。该公司希望说服FDA改变该药物的标签，使之更符合其在临床环境中看到的规范，以便能提供给更多的患者。总之，生产问题已经减缓了Kymriah的商业化进程。现在，诺华手握两款细胞/基因治疗产品，Kymriah和Zolgensma，为了产品顺利商业化和更好的应用于临床，其在生产制造方面的布局不可避免。
早在2013年，就与英国慢病毒载体基因治疗领域的先驱Oxford Biomedica密切合作，至今为其CAR-T产品（CTL019，也是Kymriah）提供慢病毒载体临床供应。针对中国市场，2018年9月，诺华与西比曼生物科技集团(Cellular Biomedicine Group Inc., CBMG)签署了在中国生产的协议，西比曼负责在中国生产和供应 CAR-T 细胞治疗药物 Kymriah，诺华公司将成为营销许可的独家持有人。2018年12月，诺华收购欧洲最早也是规模最大的CDMO公司CELL for CURE，CELL for CURE将会成为诺华的全资生产基地，包括美国新泽西州的Morris Plains、瑞士的Stein等生产基地，都将一并纳入诺华的细胞/基因疗法制造基地网络。2019年4月，诺华子公司AveXis宣布购买了阿斯利康位于科罗拉多州朗蒙特的先进生物制剂生产基地，用以扩大其基因疗法的生产能力，为其全球首款脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma的上市做准备。该园区拥有近70万平方英尺的生物制药空间以及办公室、实验室、仓储和公用设施。新工厂的启用目的包括为基因治疗扩展、制造和测试以及招聘人员提供设施。2019年11月，路透社报道诺华在瑞士北部耗资9000万美元开设了新的细胞/基因疗法工厂，有望在2020年开始商业化生产Kymriah。新工厂预计将雇用450名员工，这将使该制药商无需先将免疫细胞飞越大西洋送至美国实验室即可对欧洲患者进行Kymriah治疗。Bluebird bio（蓝鸟生物）的制造之路有着自己的曲折。2019年6月，Bluebird的首个基因疗法Zynteglo(LentiGlobin)被欧盟委员会(EC)有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0/β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。Zynteglo定价177万美元(157.5万欧元)，成为目前全球第二昂贵的药物，仅次于诺华的SMA基因疗法Zolgensma。但随后，该公司表示，欧洲药品管理局(EMA)已要求修改最终的药品规格和制造参数。这延迟了Zynteglo的推出，并取消在19财年至20年初的所有销售，到2020年才会正式推出这一疗法。2019年10月，EMA批准了“Zynteglo的精细商业药物产品生产规范”，该疗法生产问题成功克服。直到2020年1月13日这款基因疗法终于在德国正式推出上市，进行商用。Bluebird bio使用制造商Novasep在比利时Gosselies的站点生产Zynteglo。另一方面，Bluebird预计，Zynteglo将于2020年下半年在美国获得批准。2019年3月，该公司在北卡罗来纳州达勒姆(Durham)建造一个耗资8000万美元、12.5万平方英尺的慢病毒载体设施。它还将与美国的几家CDMOs公司合作。作为被吉利德以120亿美元收购、并成功将CAR-T疗法（Yescarta）推向商业化的药企，Kite Pharma在其制造方面也下足了苦工，将足迹扩大到更多国家和地区。2018年5月，Kite在荷兰租赁了一个11.7万平方英尺的设备，旨在为欧洲市场设计细胞疗法。2019年4月，该公司宣布正在美国马里兰州建造一个27.9万平方英尺的制造工厂。同时，公司表示，该制造工厂将雇用400至800名工作人员，旨在扩大针对下一代肿瘤疗法的制造能力，包括Yescarta及其有前景的TCR疗法。2019年7月16日，Kite宣布，计划建立一家新工厂以开发和制造用于Yescarta等细胞疗法生产的病毒载体。该设施将占地6.7万平方英尺，位于美国加利福尼亚州的欧欣赛德(Oceanside)，吉利德现有的生物制剂基地内。
Kite目前一项向FDA提交其另一款自体CD19 CAR-T疗法KTE-X19的上市申请，用于治疗复发/难治性套细胞淋巴瘤患者。随着另一个商业前景的出现，确保他们有足够的制造能力对于吉利德和Kite来说尤为重要。在大型药企中，对于基因疗法有着浓厚兴趣的还有辉瑞，它一直致力于成为基因治疗领域的领头羊。
2019年8月1日，RegenxBio公司宣布与辉瑞公司达成研发许可协议，允许辉瑞公司使用RegenxBio专有的NAV腺相关病毒9（AAV9）载体开发基因疗法，治疗弗里德赖希共济失调（FA）。此前（2019年5月），RegenxBio宣布计划建立一个新的cGMP级别生产设施，以支持其基于NAV技术的AAV基因治疗的未来临床和商业生产，预计将于2021年投入运营。诺华公司获得FDA批准治疗SMA的Zolgensma就使用了RegenxBio公司的AAV载体技术。2019年8月22日，辉瑞又宣布了一项5亿美元的计划，以扩大其在北卡罗莱纳州桑福德市的基因治疗制造业务，帮助推进定制的重组腺相关病毒（rAAV）制造的高度专业化水平。9月，在蓝鸟生物开设制造工厂的六个月后，辉瑞也表示斥资1900万美元扩建Durham工厂。对于细胞/基因疗法这类创新型治疗策略，目前的医疗系统无法实现其潜力。为推进各类基因治疗项目早日进入医疗系统，在美国的基因治疗行业领导者、患者倡导者、研究人员的共同努力下，还成立了基因治疗研究所（IGT），并于2020年2月20日正式启动，旨在推进这类治疗项目早日进入医疗系统。
细胞/基因疗法的制造过程是复杂的，需要特殊的设备和新的供应链，这使得许多公司竞相寻找具有生产制造能力的企业、或者是专业的合同制造组织(CMO)和合同开发和制造组织(CDMO)合作。并且这种需求可能会超过供应，也使得一些具备一定相关制造能力的企业成为合作的优选对象，CMO/CDMO公司也成为了市场上的香饽饽。
参考资料：
https://endpts.com/daiichi-sankyo-sinks-200m-into-new-gene-therapy-tech-from-ultragenyx/https://seekingalpha.com/pr/17779191-ultragenyx-reports-fourth-quarter-and-full-year-2019-financial-results-and-corporate-updatehttps://www.biospace.com/article/releases/ultragenyx-enters-into-strategic-partnership-with-daiichi-sankyo-for-gene-therapy-manufacturing-technology/?keywords=Daiichi+Sankyo
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