蓝鸟β地贫基因疗法延迟到2020年推出，制造问题仍是一大挑战丨医麦猛爆料

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2019年6月22日/医麦客 eMedClub/--对制造业的担忧再一次拖延了人们获得一种新的、备受期待的、“天价”的基因疗法。

本月初，Bluebird bio的首个基因疗法Zynteglo(LentiGlobin)被欧盟委员会(EC)有条件批准，用于治疗12岁及以上的非β0 /β0基因型输血依赖性β-地中海贫血(TDT)患者，他们需要定期输血来治疗疾病并且没有匹配的干细胞移植供体。

6月14日，Bluebird公布了其最近获得欧盟批准的基因疗法Zynteglo的价格——177万美元(157.5万欧元)，成为目前全球第二昂贵的药物，仅次于瑞士制药巨头诺华的脊髓性肌萎缩症(SMA)基因疗法Zolgensma——210万美元。

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但在近日，该公司表示，欧洲药品管理局(EMA)已要求修改最终的药品规格和制造参数。因此，这延迟了Zynteglo的推出，并将取消在19财年至20年初的所有销售，要到2020年才会推出这一疗法。

好消息是，它将使Bluebird能够登上合格的治疗中心并帮助进一步准备推出。然而，目前还不清楚进入市场的基因疗法是否能达到临床试验的效果，这也增加了额外的风险。

“我们的势头强劲，我们的推出计划正在顺利进行。 与此同时，我们正在与EMA合作，最终确定并缩小商业药品规格和我们的商业药品生产流程，“Bluebird首席商务官Alison Finger表示。“我们已经同意在有条件批准后评估我们的药物规格，决定在治疗我们的第一个接受上市疗法的患者之前收紧我们的药品规格和制造工艺。”

她说，“该公司将在'平行'进行改革的同时，对处理这些治疗的员工和设施进行资格认证和培训。她说，蓝鸟预计将在今年年底前登记第一批患者，并在2020年初开始治疗。考虑到这些产品的复杂性，批准后的条件对于这种性质的先进疗法来说是很常见的。”

制造问题仍是基因疗法的关键

事实上，美国FDA生物制品评估与研究中心(CBER)的负责人Peter Marks在本月接受BioPharma Dive采访时表示，他对基因治疗的未来最关心的是，生产规模能否扩大到与科学进步相匹配的程度。

一直以来，制造都是基因治疗公司面临的最大挑战之一。

此次获批的Zynteglo是基于细胞的基因疗法。这一过程需要从患者身上提取细胞，冷冻保存，然后运送到一个设施，在那里，细胞经过基因改造，在实验室里制造新的细胞。然后，这些细胞被运回医院，以尽可能短的时间输注到患者体内。

诺华最初涉足基因治疗领域时，就遇到了制造方面的困难。诺华推出了CAR-T治疗急性淋巴细胞白血病的开创性药物Kymriah。然而，真实世界的产品并不总是符合FDA要求的细胞变异(cell variability)标签上的规格。该公司希望说服FDA改变该药物的标签，使之更符合其在临床环境中看到的规范，以便能提供给更多的患者。

与此同时，由于诺华将产品的使用范围限制在某些儿童和年轻人身上，生产问题已经减缓了诺华在美国的扩张速度。

Bluebird的制造之路有自己的曲折。在早期数据显示该疗法对治疗的反应高度不稳定，导致难以分析其疗效后，该公司调整了流程。在改变了最初的生产流程后，接受治疗的患者开始显示出获得欧洲批准的结果。

Bluebird已经为欧洲的推出做好了准备。它正在使用制造商Novasep在比利时Gosselies的站点生产Zynteglo。

另一方面，Bluebird预计，Zynteglo将于2020年在美国获得批准。该公司正在北卡罗来纳州达勒姆(Durham)建造一个耗资8000万美元、12.5万平方英尺的慢病毒载体设施。它还将与美国的几家CDMOs公司合作。

具备资质的CMO/CDMO成为香饽饽

基因疗法的制造过程是复杂的，需要特殊的设备和新的供应链，这使得许多公司竞相寻找专业的合同制造组织(CMO)或合同开发和制造组织(CDMO)。并且这种需求可能会超过供应。因而，一些具备相关制造能力的CMO/CDMO公司成为了市场上的香饽饽。

据赛默飞世尔科技公司(Thermo Fisher Scientific)制药服务主管说，约65%的基因治疗制造总支出是外包的。不断增长的市场是Thermo Fisher今年决定以17亿美元收购病毒载体制造商Brammer Bio的一个重要因素。

2019年上半年出现了几起基因治疗制造领域的大手笔并购，如下图的灰色字体部分。

最新的合作来自基因治疗公司Axovant，于6月20日表示已与法国CDMO Yposkesi达成制造合作协议。该协议给予Axovant病毒载体生产的优先准入权和保留能力，以及在工艺开发、技术转让和质量控制方面的专业知识。

Axovant首席执行官Pavan Cheruvu在声明中表示：“这一合作关系有望为Axovant提供足够的制造能力，将我们的基因疗法大规模地提供给患者，这是我们基因治疗产品线持续发展的一个关键组成部分。”

由于缺乏自身生产能力，Axovant依赖于合作伙伴关系，努力将其首批疗法推向市场。目前，该公司已与Oxford BioMedica和全国儿童医院(Nationwide Children's Hospital)达成材料供应的协议。

根据Yposkesi公司的声明，该公司专注于基因治疗，并计划将AAV和慢病毒载体的生产能力提高一倍，达到10万平方英尺。它还计划建造更多的大型生物反应器。

总之，虽然制造远不是基因治疗面临的唯一挑战，但其对于开发潜在一次性治疗的制药商来说尤其重要。

推荐阅读：

参考出处：

https://www.biopharmadive.com/news/axovant-signs-yposkesi-as-manufacturing-partner/557289/

https://www.fiercepharma.com/manufacturing/bluebird-bio-s-delays-zynteglo-launch-as-manufacturing-trips-up-another-gene-therapy

https://www.biopharmadive.com/news/gene-therapy-costs-manufacturing-keeping-cber-head-up-at-night/556759/

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