独家：施维雅委托欧洲CDMO巨头Yposkesi公司生产慢病毒载体，以支持通用CAR-T细胞疗法的临床开发丨医麦猛爆料

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2019年6月9日/医麦客 eMedClub/--当地时间6月5日，法国制药巨头施维雅与欧洲领先的基因疗法病毒载体CDMO制造商Yposkesi共同对外宣布签署制造服务协议。施维雅选择Yposkesi公司强大的慢病毒载体开发和GMP制造能力，以支持其同种异体CAR-T细胞技术的临床开发需求。

基于细胞的基因疗法在治疗血液恶性肿瘤中已经显示出巨大的希望。到目前为止，临床上获得治疗成功的CAR-T技术主要是依赖自体T细胞的改造。但是，这种收集患者自身免疫细胞用于制造的传统CAR-T细胞药物，受患者单采血液成分中合格T细胞的数量和质量以及符合GMP生产的制造周期的限制，经常遇到制备失败的风险。

而另外一种主流技术-同种异体（通用）CAR-T疗法采用健康人群异体T细胞，可以提供大批量制造药物的机会，从而为大量患者提供现货（off-the-shelf）的治疗方法，这种方法生产成本降低，未来很可能会被广泛使用。

巨头布局通用CAR-T疗法

2014年开始，国际医药巨头已经纷纷跟进通用型CAR-T：

▲ 2014年，辉瑞投资Cellectis公司；

▲ 2015年11月，辉瑞与施维雅公司合作开发通用型UCART19；

▲ 2015年1月，Novartis与Intellia Therapeutics达成5年研发合作计划，致力于加速发展CRISPR/Cas9技术在CAR-T细胞治疗的应用；

▲ 2017年5月，诺华获得比利时Celyad公司同种异体CAR-T技术的非独占许可；

▲ 2018年4月，辉瑞与Allogene Therapeutics联盟，开发同种异体CAR-T疗法（通用型CAR-T）；

▲ 2018年2月，Gilead旗下公司Kite与Sangamo Therapeutics达成全球合作，使用Sangamo的锌指核酸酶ZNFs技术平台开发下一代肿瘤细胞疗法；

▲ 2019年4月，Poseida Therapeutics完成1.42亿美元C轮融资，诺华领投，该公司的通用型CAR-T产品采用非病毒piggyBacTM DNA修饰系统生产，干细胞记忆T细胞（TSCM）比例高。

▲ 图片来源：Wikipedia

法国制药巨头施维雅目前在积极布局的通用CAR-T疗法主要有两个：

（1）一个是与辉瑞、Allogene Therapeutics、Cellectis共同开发的UCART19疗法。UCART19是一种同种异体CAR-T细胞疗法，利用Cellectis公司专有的同种异体方法（allogeneic）开发而成，这种方法基于Talen基因编辑技术，不需要依据患者进行相应修饰，而是直接将来源于非患者(non-patient) 供体的T细胞进行工程化，用于多个患者的治疗。目前已完成I期临床数据，正在推进II临床试验。

▲ 图片来源：Wikipedia

（2）另一个是与Precision合作开发的PBCAR0191，PBCAR0191由供体衍生的T细胞制成，使用Precision的ARCUS基因组编辑技术进行修饰。这些编辑旨在产生CAR-T细胞，其特异性的识别CD19，CD19是几种B细胞癌症中的重要靶标，并且用于预防移植物抗宿主病，这是与现有供体衍生的基于细胞疗法相关的显著并发症。

这种CAR-T细胞候选药物正在评估患有复发或难治性（“R / R”）非霍奇金淋巴瘤（“NHL”）或R / R B细胞前体急性淋巴细胞白血病（B-ALL）的成年患者“现货”细胞疗法。该试验中首例患者正在接受R / R NHL治疗，而Precision认为这是首次评估同种异体CAR-T治疗NHL的美国临床试验。2019年4月17日，PBCAR0191的第1 / 2a期临床试验已经开展，第一名患者已经使用了该药物。

▲ 施维雅执行副总裁Pierre Venesque（图片来源：servier.com）

施维雅执行副总裁Pierre Venesque说：“我们很高兴与Yposkesi合作，Yposkesi能够以最强大和可持续的方式生产最高质量的慢病毒载体，符合我们同种异体CAR-T细胞疗法工业生产的严格要求。同种异体CAR-T细胞疗法是一种很有前景的新技术，我们认为具有治疗癌症患者的巨大潜力。”

根据协议条款，施维雅将获得Yposkesi用于制造慢病毒载体的世界领先的专有技术，以及其分析开发和质量评估的资源和能力。 Yposkesi在慢病毒生产方面拥有丰富的经过验证的专业背景，已经在欧洲和美国的临床试验中使用了数十批。施维雅将在本次战略合作计划中获益。

随着Servier的细胞与基因治疗产品向商业化方向发展，这种伙伴关系有可能形成长期的慢病毒载体供应协议。

细胞与基因治疗载体制造需求

最近基因治疗产品上市的好消息不断，其中最具代表性的是5月24日，美国食品和药物管理局(FDA)批准Zolgensma®(onasemnogene abeparvovecv-xioi)上市，该产品用于治疗2岁以下脊髓性肌萎缩症(SMA)患儿。另外一个是6月5日，欧洲药品管理局（EMA）有条件的批准Bluebird bio的LentiGlobin上市，用于治疗12岁及以上患者的输血依赖型β地中海贫血。

目前，25种独特的基因疗法已经达到III期或已经申请批准。涉及这些疗法的大约33个单独的III期试验正在进行，针对多种适应症，以癌症、血友病和其他罕见疾病为主。第二阶段基因治疗研发管线规模更大，目前共有150种产品，正在进行近100项的II期研究。

载体是基因治疗的关键组分，因为它充当基因进入靶细胞的递送载体，允许遗传物质进入细胞并被细胞摄取，无论是在体还是体外基因疗法，都发挥着提供遗传指令以表达或阻断基因的功能。目前，超过一半（约59％）正在开发的候选基因疗法使用病毒载体，而只有13％通过非病毒载体（如质粒）递送。另外管线中也有28％的比例载体类型无法确定，因为没有公开。

病毒作为基因传递载体具有许多优点，例如实现有效的基因转移和长期或瞬时转基因表达。由下表可知，腺相关病毒（AAV）已成为基因治疗开发者最常用的载体，其次是慢病毒和腺病毒。

▲ 基因治疗管线中的载体类型和病毒载体类型（图片来源：PharmaProjects）

基因治疗开发商需要为其产品提供稳定的载体供应。在早期临床试验时，这可能不是一个问题，因为只需治疗较小的患者群体。然而，随着这些公司从较小规模的试验转向更大规模的试验，然后进行大规模生产以实现商业化，载体的供应成为生产制造环节的关键挑战，并且可能是细胞和基因治疗领域中最大限制因素之一。

此外，基因疗法递送载体的制造昂贵且耗时，并且更多的是个性化的过程。美国FDA局长Scott Gottlieb强调载体生产是一个值得关注的问题，并指出大约80％的基因疗法标准审查时间针对制造和质量问题。他说，FDA正在内部以及和合作伙伴一起开展工作，以提高用于生产基因治疗载体的细胞系的产量。

不久前，FDA宣布了一项名为INTERACT的新计划，该计划将包括基于细胞的再生药物和基因疗法，并鼓励这些开发商在早期或临床前阶段与FDA建立正式会议，讨论与临床试验相关的化学、制造和控制（CMC）问题，就像已经接受再生医学高级治疗（RMAT）指定的开发商一样。

▲ 病毒载体制造的CMO/CDMO（资料来源：newsedge.com）

细胞和基因治疗市场对制造业的需求将为合同制造组织（CMO）或合同开发和制造组织（CDMO）提供大量的机会，并且这种需求可能会超过供应。目前，已经有一些CMO/CDMO公司具备相关的制造能力。

▲ Yposkesi董事长Frederic Revah博士（图片来源：usinenouvelle.com）

Yposkesi董事长Frederic Revah博士说：“Yposkesi很高兴与施维雅合作，为患者的治疗创新做出了有意义的贡献。载体大规模制造是基因疗法发展的关键，其中专业知识和制备能力是允许患者获得这些治疗的核心因素。我们的目标是提供真正工业级病毒CDMO生产的专业知识，创新和支持服务，以加速这些创新疗法的开发。”

如今，50个国家的700名Servier员工正致力于为癌症患者开发创新解决方案。在接下来的两年中，肿瘤学将占公司研发预算的50％。目前，市场上有五种治疗方法，施维雅集团正在开发12种新的治疗方案。施维雅与学术机构以及工业合作伙伴和/或生物技术公司建立了21个合作伙伴关系。凭借致力于癌症治疗创新的广泛全球合作伙伴，施维雅的肿瘤学研究专注于旨在恢复癌细胞中程序性细胞死亡（细胞凋亡）和动员免疫系统对抗癌细胞的治疗（免疫肿瘤学） 。可以在在servier.com上了解有关CAR-T细胞的更多信息

关于施维雅

施维雅是一家国际制药公司，由非营利基金会管理，总部设在法国（Suresnes）。 Servier在149个国家拥有强大的国际影响力，2018年营业额达42亿欧元，在全球拥有22,000名员工。该集团完全独立，将其营业额的25％（不包括仿制药）重新投入研发，并将其所有利润用于开发。施维雅不断寻求卓越领域的创新：心血管，癌症和新陈代谢，免疫炎症和神经退行性疾病，以及高品质仿制药的活动，推动企业发展。施维雅还提供药物开发以外的电子卫生保健解决方案。www.servier.com

▲ Yposkesi公司CDMO制备中心（图片来源：ceris-ingenierie.fr）

关于Yposkesi

Yposkesi是一家领先的合同开发和制造组织（CDMO），致力于基因治疗载体制造。 Yposkesi于2016年11月在Corbeil-Essonnes（法国）创立，作为世界级基因疗法先驱Genethon的副产品，提供综合服务; 涵盖生物过程开发（USP和DSP），从小型/中试到大规模生产，分析开发，慢病毒和AAV载体的GMP制造以及监管支持。 它目前的设施包括一个50,000平方英尺（约5,000平方米）的建筑，有多个制造生产线。 到2021年，它将增加其全球布局，达到100,000平方英尺（约10,000平方米），第二个大规模设施正在设计用于EMA和FDA的合规审查。 利用Genethon超过25年的专业知识，Yposkesi在生物加工创新方面投入了大量资金，以经济高效的方式提供高质量的病毒载体产品。www.yposkesi.com

参考出处：

https://www.biospace.com/article/servier-appoints-yposkesi-for-lentiviral-vector-gmp-manufacturing-in-car-t-cell-development-technology/?keywords=CAR-T

https://www.yposkesi.com/about-us/

https://servier.com/en/company/governance/members-of-the-foundation-council/

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