大规模稳定生产，生物药CDMO未来发展趋势！

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2019年6月21日/医麦客 eMedClub/--药物开发和制造的要求不断变化。为了蓬勃发展，合同开发和制造组织（CDMO）必须适应不断变化并抓住这些变化带来的机遇。同时，CDMO客户必须了解趋势并选择能够成功的CDMO合作伙伴。

这个领域充满了挑战。日益复杂的生物制药开发过程、来自药品支付者的日益增长的压力以及生物仿制药的出现带来的成本压力。多变的产品需求，未知的产品是否会成功和激烈的竞争有一定的不确定性。新兴市场和疲软的全球经济加剧了这种担忧。此外，对制造新产品类别(如新型抗体-药物偶联物(ADC))的特殊要求，以及不断变化的监管规定和变幻莫测的技术转让，似乎也不可能提前计划。本文将研究药物开发和制造中当前和即将面临的挑战，并讨论解决方案。

付款人压力，生物仿制药和新兴市场

根据IMS医疗保健信息学研究所的数据，到2020年，每年生物销售额将超过570亿美元。尽管数十种生物仿制药正在研发中，有一些已经上市，但大规模的专利到期并没有推动低成本生物仿制药的预期繁荣，而低成本生物仿制药有望为世界各地的患者带来缓解并且节约费用。现实情况是，为了与非专利参考生物制剂和相互竞争的仿制品竞争，必须更有效地生产生物相似药物。然而，开发这些疗法，即使是第二次，也是极具挑战性的。要求具有与参比生物制剂相同的结构、活性、临床疗效和安全性。昂贵的开发项目降低了这些项目的吸引力，这对生物仿制药制造商来说是一个巨大的挑战，因为它们面临着降低成本和最大化生产灵活性的压力。

随着时间的推移，越来越多的生物仿制药将打破壁垒，进入市场。生产成本的巨大突破可能引发一场全球革命，推动类似生物技术的发展。地方政治因素，如新兴市场实力的变化或相关监管要求的软化(如印度)，也可能导致竞争格局发生深刻变化。毫无疑问，生物制剂和生物仿制药的制造商将面临日益激烈的竞争。尽管时机和力度仍不确定，但降低成本的能力以及根据需求调整收益率的灵活性将是关键。

管理生物制品生产成本

最大化工艺生产量。当然，时间就是金钱，但在上游开发中，过程收益是第一位的。为什么?在上游，目标是优化重组蛋白的表达，以达到与时间和成本目标一致的最大可能效价，而商品成本与产量和效价成反比。这里所做的选择对生物候选人的成功有着深远的影响。细胞系的选择、克隆的选择、培养基的开发和工艺的规模化都直接影响产量、产品质量和分子在调控过程中的表现。

虽然目前生物药物的成本压力是针对最终产品，而不是开发成本，但重要的是认识到从一开始维持产品质量和效价的过程需要。早期分析开发使开发人员能够修改初始方法，以满足大规模生产时的高性能和一致性的过程经济学。

拟合过程。除了开发健壮和高产的过程，如CHO细胞系产生的效价>6g/L，还可以通过过程拟合实验来管理成本压力，这有助于减少分子的制造足迹。例如，在一个案例里，阳离子交换色谱过程从“结合/洗脱”步骤转换为“流动”步骤。

 ▲利用一次性设备稳定和高产的CHO细胞系成功的从3L放大到2000L

在第二种设置中，增加质量承载能力和降低导电性意味着更好、更有效的集料去除性能。第二种方法还通过更简单的柱填料、更高的流量通过率、无需洗脱、消除后续离子交换步骤(无盐)之前的稀释，以及减少后续病毒和超滤步骤中要处理的总体体积，提高了生产率。第二，更有效的柱子占地面积更小，可以节省原材料，因为它需要更少的树脂和缓冲运行。在这种情况下，技术升级改善了集料的去除，提高了生产率，减少了开销，降低了原材料的成本。

供应和需求

在处理供需趋势不确定性时，灵活性是关键。未来的供需趋势是未知且不可预测的。对产品的需求取决于产品的成功程度，市场增长进一步受当地经济的影响，而相互竞争的地区制造商也可能是一个。对于CDMO来说，适应这种波动状态的关键是灵活性。

一个灵活的生物制品制造设施具有多用途空间，可以从轻松快速地适应一个研究类型或设计到下一个。移动式小型设备易于移动并重新配置到下一个制造组件中单次使用的系统可以灵活地进行制造，一次性系统适用于灵活的制造，从各种袋到完整的GMP规模系统，包括加工设备和反应容器除了增加了灵活性和占用空间小之外，这些系统的好处还包括更好的保障操作人员安全性、降低污染风险、可伸缩性、重现性、更低的成本和时间，通过简单的设置和清理等效率节省了时间，而不需要进行清洗验证。因为它需要较少的准备时间和清洁，与不锈钢一次性技术相比，容量增加了42％至100％，每批成本节省了23％至42％。

 ▲与不锈钢一次性技术相比，容量增加了42％至100％，每批成本节省了23％至42％

显然，这些对于缩短时间线和降低生产成本都是非常重要的好处。然而，CDMO必须意识到，采用新技术总会带来一定程度的负担。例如，在一次性系统的情况下，设施的流量和工作空间将受到影响; 会有不同的工作流程不再需要就地清洁，但对存储空间的需求将会出现新的需求。在实施之前思考任何变更的所有结果总是明智的。

技术转移

控制对于技术转移中的确定成本和与关键需求的联系非常重要。由于前面提到的所有成本压力 ——复杂药物开发的费，市场需求或产品成功的不可预测性，以及来自新兴全球市场的可能竞争——有效地扩大和转移流程的能力至关重要。浪费时间是昂贵的，更可能导致错失良机。如果不能复制原始工艺的任何方面，从材料到滴度，都会导致产品性能和/或生产率低下以及相关的成本后果。

过程转移在产品生命周期的多个步骤中执行，从开发实验室到试验实验室和临床制造，再到内部或外部制造场所。它应该是一个紧密组织的活动，其中发送和接收团队就清晰的终点达成一致，并就方法，原材料，设备，设施和分析交换具体知识。

由于过程转移是生物制造的基石，因此转移技能对成功产生重大影响。选择具有重大技术转让成功历史的CDMO合作伙伴有助于保护已经完成的艰苦开发工作。

在潜在合作伙伴中寻找的一件事是在不同尺寸和型号的生物反应器中获得可重复结果的有效方法。虽然生物反应器具有类似的组件 - 叶轮，分布器，反应器等 - 其尺寸，形状或与其他元件的关系的任何变化都将引起反应器温度梯度，培养基流动或灌注和混合程度的变化。因此，细胞系在两种不同的生物反应器模型中不会以相同的方式生长，导致最终批次滴度或质量发生变化。

然而，使用中的不同生物反应器的质量传递建模可以帮助确定正确的设备设置以实现均匀的滴度和可靠的最终产品。

考虑三个生物反应器参数：

•体积传质系数，KL.a（/ hr）：P / V和V s的常数函数; 

•每单位体积功率，P / V（W / m 3）：可变混合特性; 和
•表观气体速度V s（m / s）：O 2的可变速度被泵入生物反应器。

不同的生物反应器在这些参数之间表现出非常不同的关系，从而产生独特的图形。然而，关键是调整变量P / V和V s在两个不同的反应器中，使它们的体积传质系数相同，可以在两个生物反应器中实现相同的细胞系生长和滴度曲线。这样的方法有助于降低技术转移风险，最大限度地提高成功的可能性，并最大限度地减少时间和成本支出。

▲特定的生物反应器关系不同

工艺强化和持续制造

持续和强化处理可以提高容量和速度，降低成本，缩小占地面积并降低风险。近年来，生物制剂开发商和制造商在监管机构的支持下， 对工艺强化和连续制造的不断发展的技术表现出极大的兴趣。在制药行业的早期采用阶段，这些技术被认为具有很大的优势，并开始用于新产品和已有产品。

持续的过程并简单，有这么多变量，它们通常必须为每个分子定制设计。尽管许多公司采用了强化元素，并且已经通过FDA批准了几种通过连续工艺生产的药品，但研究表明，很少有公司认为其流程完全加强或持续。

灌注系统提高了补料分批系统的生产率，加速了上游处理，缩短了开发时间，提高了生产率。γ辐照的一次性组件有助于降低污染风险。最新的细胞保留装置，加上对化学生长培养基的新认识，运行时间为30至60天或更长，而补料分批操作则为10至12天。其中大部分是上游流程，但最终将它们加入下游流程以实现完全集成生产，这将为生物制药生产提供有竞争力的时间和成本节约。

关键是意志。需要注意的是，尽管人们可能认为采用最新，最先进的技术将推动一个开发项目向前发展，但事实恰恰相反。首先，这项新技术的错综复杂之处可能还没有被完全理解。另一方面，非常新的技术可能无法广泛转移，限制了后来的制造选择和成功。在选择开发和制造流程时，始终牢记整个产品生命周期至关重要。

引领成本压力和一个不确定的市场

灵活性是应对当前成本压力和不确定市场的关键，而新技术应该被明智地采用。今天难以预测的生产需求使项目规划变得困难，而成本压力要求CDMO设施必须高效和满负荷运转。解决方案是灵活的，它允许制造商快速地从一个项目转换到另一个项目，并高效地运行。实现这种灵活性的一种方法是通过一次性使用系统。例如，将设备从上游移动到下游套件，或者使用单一使用方法可以更容易地计算价格和利润。最终，对于CDMO来说，灵活性可以防止浪费，这可能是保持公司发展的重要原因。

虽然最新的技术可能提供许多好处和效率，创新必须深思熟虑。保持平衡是很重要的。例如，连续工艺提供了许多优势，但是在这个时候，它们在大多数生产设施中是不可复制的。在整个开发过程中，必须仔细考虑和维护将来在任何良好的业务指示下转移流程的自由。

通过梳理全球CDMO行业发展历程我们发现，推动行业快速发展的因素包括：专利到期等因素导致药企调整产能外包增加；创新药批准加速，重磅品种频出；生物技术公司快速发展，品种多选择外包生产；CRO行业发展的推动等。反观国内，国内MAH制度已落地；新药审评明显加速；生物技术公司研发火热，这些因素都将为CDMO行业发展奠定基础。八月初，医麦客即将在苏州举办第一届全球生物药CDMO发展高峰论坛，会议邀请CDMO龙头企业和相关药企，共同探讨创新药CDMO的技术分享与发展变革。感兴趣的企业可直接点击下方原文阅读报名参加！

参考出处：

1. IMS Institute for Healthcare Informatics. Delivering on the potential of biosimilar medicines. Report. March 2016. https://www.medicinesforeurope.com/wp-content/uploads/2016/03/IMS-Institute-Biosimilar-Report-March-2016-FINAL.pdf.

2. Guillaume Plane. Biosimilars Development – Revolution or Evolution? European Biopharmaceutical Review. Summer 2017. Online. http://www.samedanltd.com/?mod=magazine&id=12&page=article&issid=274&pid=4596&readall.

3. Bobby George. Changes in Regulatory Requirements for Biosimilar Development In India. Biosimilar Development. November 22, 2016. Online. https://www.biosimilardevelopment.com/doc/changes-in-regulatory-requirements-for-biosimilar-development-in-india-0001.

Rapti Madurawe, Eric Langer, Girish Malhotra, Merilee Whitney, Peter Levison and Dave Sternasty. Continuous Processing. American Pharmaceutical Review. April 20, 2018. Online. https://www.americanpharmaceuticalreview.com/Featured-Articles/349412-Continuous-Processing

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