ASH2019：拜耳AAV基因疗法在A型血友病的1/2期临床试验结果积极丨医麦猛爆料

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2019年12月11日/医麦客 eMedClub/--血友病分为 A 、B 两型。B型血友病是由于缺乏必要的凝血因子IX（FIX）而造成的凝血功能障碍，发病率大约为3.5万分之一。A型血友病是凝血因子VIII（FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍，使其成为更有利可图的市场。

目前，血友病的治疗方法主要通过每周多次输血补充凝血因子，可选用血浆、凝血酶原复合物(PCC)、因子IX浓缩物和重组因子IX制品等，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担，因此，不少企业进行了针对A型血友病基因治疗的药物研发和临床试验。

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2018年8月，拜耳宣布它与Ultragenyx Pharmaceuticals合作开发用于治疗A型血友病的基因疗法BAY2599023 (DTX201)的IND申请进展积极。根据clinicaltrials.gov，1/2期临床试验于2018年11月7日开始进行，发起者为拜耳，合作方为Ultragenyx。

近日，拜耳在12月7日至10日举行的第61届美国血液学会（ASH）年会暨博览会上公布了DTX201的1/2期临床试验结果，其初步数据显示，DTX201能够安全有效地提高凝血因子VIII（FVIII）的水平，并预防或减少了临床试验中前两名重度A型血友病患者的出血状况。

基于AAV载体的体内基因疗法临床试验结果积极

近几年，关于A型血友病的基因疗法表现着巨大的潜力，它可以通过长期表达足以提供血流保护的内源性FVIII来预防常规VIII因子缺失情况下的失血症，从而减轻患者的治疗负担。

DTX201（AAVhu37 FVIII）是一种基于非复制性腺相关病毒（AAV）血清型hu37的载体，其中包含一条编码B结构域中缺失FVIII的单链DNA基因组，它通常在优化的肝脏特异性启动子和增强子的组合控制下进行转基因表达。其中AAVhu37衣壳是在非临床研究的基础上筛选出来的嗜肝性枝E家族的一员，此次临床研究显示了它有效的肝定向FVIII基因转移，良好的生物分布以及持久的FVIII表达。

▲ DTX201的耐受性（图片来源：sec.gov）

该试验依次招募了两名参与者；每个接受一次AAVhu37（0.5 x 10 13 GC / kg）输注。患者是 ≥18 岁的男性，无FVIII抑制剂形成史，对AAVhu37衣壳无可检测的免疫力，且FVIII产品暴露天数超过150天。主要终点是不良事件（AE），严重的AE和特别严重的S / AESI；次要终点是FVIII活性相对于基线的变化。

在进行15周以上的安全性观察后，未见与研究药物相关的SAE，AE或S / AESI反应。肝酶（丙氨酸转氨酶和天冬氨酸转氨酶）仍低于基线的1.5。两名患者均未使用皮质类固醇。两名患者均观察到FVIII明确的表达数据，第一名和第二名患者的稳定值分别约为 5％和〜17％。一个治疗早期读数也表示止血功效良好; 第一位患者已成功停止了6周的预防，而第二位患者按需接受了基因转移前12个月内记录的99处出血的治疗，迄今为止已获得5.5个月以上的无出血。

DTX201作为首个基于AAVhu37血清型的临床级AAV基因治疗载体，在其1/2期临床试验中表现了它首次静脉输注后的安全性和FVIII活性，使其成功的从临床前转化为临床发展，

在此次临床试验之前，去年8月，拜耳的Jivi（BAY94-9027）还获得了FDA上市批准，用于常规预防性治疗接受过前期治疗的12岁以上A型血友病患者。它是一种重组因子VIII替代疗法，它可以替代A型血友病患者体内缺失的因子VIII；它通过精心的设计，在重组人凝血因子VIII蛋白表面插入一个半胱氨酸残基（Cys），并以此作为聚乙二醇（PEG）聚合物的附着位点，来达到延长半衰期的目的，同时保留rFVIII的生物学活性。之后在2018年9月，该药又获得了日本的上市批准。

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基于CRISPR/Cas9技术的体外基因编辑疗法

众所周知，血友病的发生是因为体内凝血因子的缺失而导致，拜耳的研究人员在进行基因疗法的研发过程中发现：可以将有缺陷基因的完整副本引入患者的体内，而所插入的基因可以代替缺陷基因，在A型血友病的患者细胞内启动凝血因子VIII的产生，从而治病；其中CRISPR / Cas9的基因编辑技术就扮演着一个重要的角色。

▲ 体内/体外基因疗法示意图（图片来源：research.bayer.com）

拜耳已经意识到这项技术的巨大潜力，这可能代表着遗传疾病治疗方面的突破，因此，拜耳与瑞士CRISPR Therapeutics公司建立了一家名为Casebia Therapeutics的合资企业。目前，前拜耳博士后Mamle Quarmyme正在Casebia研究血友病的新型疗法。

▲ Mamle Quarmyme博士（图片来源：research.bayer.com）

此前，由姜儒鸿领导的Applied StemCell团队在Nature子刊Scientific Reports上发表了最新研究，题为“通过基于CRISPR 的人类因子VIII体内基因组编辑改善了小鼠的A型血友病”。他们开发了一种利用两种rAAV(重组腺相关病毒)载体的基因组编辑疗法，分别编码金黄色葡萄球菌Cas9指导RNA(SaCas9-gRNA)和密码子优化的人B结构域缺失的人FVIII(BDD-F8)。

该策略旨在利用CRISPR/Cas9基因组靶向/切割能力，结合非同源末端连接(NHEJ) DNA修复，以位点特异性方式在肝脏特异性白蛋白(Alb)位点整合人B结构域缺失(BDD)-F8，从而在肝脏中产生FVIII。而这种治疗改善了A型血友病小鼠的疾病表型，在长达7个月的时间里促进了肝脏中FVIII蛋白和活性水平的升高，而没有可检测的肝毒性或有意义的脱靶效应。

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这说明体外的基因编辑疗法在将来可能是另一种对血友病的治疗方式，目前该方法还在研发过程中，尚未应用于人体试验。CRISPR / Cas9方法的革命性之处就在于，经过优化的基因剪刀可以在科学家预先选择的基因组中的确切位置切割DNA。“这意味着我们可以特异性地靶向有缺陷的基因序列，然后精确地切割该序列，将健康基因序列填补空白，并纠正基因缺陷。”美国旧金山Casebia Therapeutics战略与业务发展负责人Peter Nell博士解释说。

结语

拜耳集团利用基因疗法更加准确快速有效的治病特点，不断进行该方面的药物研发，目前已取得初步成绩，为广大患者带来希望和福利，未来期待它与CRISPR Therapeutics的合作能研发出更具突破性的治疗产品！

参考出处：

1.https://hemophilianewstoday.com/2019/12/06/bayer-gene-therapy-found-bay-2599023-shows-safety-early-efficacy-severe-hemophilia-a-clinical-trial/

2.https://www.bayer.com/

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