靶向HER2的ADC抗体药物在非小细胞肺癌治疗中显示积极疗效丨医麦猛爆料
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2020年3月29日/医麦客新闻 eMedClub News/--HER2（人表皮生长因子受体2）是一种基因，其过量表达或高水平突变与癌症的恶化程度相关。HER2高表达的肿瘤表现出强的转移能力和侵润能力，对化疗的敏感性也较差，且易复发。目前在乳腺癌、胃肠道癌症和肺癌等实体瘤中都发现了HER2基因的异常现象。
纪念斯隆凯特琳癌症中心(MSKCC)的肿瘤学家Bob T. Li博士表示：“HER2靶向疗法已经在乳腺癌和胃癌证明是成功的，但是对于其他过表达HER2或HER2突变的恶性肿瘤，目前还没有获得批准的HER2靶向疗法，而这些患者的常规疗法不仅疗效有限且副作用大，亟待其他治疗选择。”
因此，Bob T. Li博士带领研究团队，在HER2过度表达或/和HER2基因突变的非乳腺癌、非胃癌等实体瘤患者中，测试靶向HER2的抗体偶联药物 Enhertu 的安全性和临床活性。该1期临床研究结果显示 Enhertu 在这些患者中显示出早期希望，研究团队将结果发表于Cancer Discovery上。
Enhertu在治疗肺癌显示出早期希望
Enhertu (fam-trastuzumab deruxtecan-nxki，T-DXd)是一款商业化的ADC药物，由阿斯利康（AstraZeneca）和第一三共制药股份有限公司（Daiichi Sankyo）联合开发，于2019年12月20日获得美国FDA批准，用于不可切除或转移性HER2阳性乳腺癌成年患者的治疗。
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Enhertu是使用Daiichi Sankyo专有的DXd ADC技术进行设计的，由一种基于四肽的接头与新型拓扑异构酶I抑制剂（DXd）有效载荷连接的人源化HER2抗体组成。与通常进行化学疗法的方式相比，该设计旨在细胞释放时增强对癌细胞的破坏和杀伤力，并减少对细胞毒性有效载荷（或化学疗法）的全身暴露，因此该药物具有不少优点：高活性；高载药量；强渗透力；旁观者效应；毒素半衰期短；连接子稳定性。
在该研究中，共纳入60例HER2过度表达或/和HER2突变的非乳腺癌、非胃癌等实体瘤患者，其中20名患有结直肠癌（CRC），18名非小细胞肺癌（NSCLC）以及22名被归类为其它癌症类型，包括唾液腺肿瘤（8例）、食道癌（2例）、子宫内膜癌（2例）、胆道癌（2例）、佩吉特病（2例）、胰腺癌（1例）、子宫颈癌（1例）、骨外黏液样软骨肉瘤（1例）、小肠腺癌（1例）、以及HER2突变的乳腺癌（2例）。
研究团队对所有60例患者进行了反应评估，数据显示：总体客观缓解率为28.3％，中位无进展生存期为7.2个月，中位总生存期为23.4个月。Enhertu在非小细胞肺癌患者中显示出早期希望。
其中，非小细胞肺癌（NSCLC）的客观缓解率最高，达到55.6％（10例）；尤其在HER2突变型NSCLC中，客观缓解率为72.7％（8例）。结直肠癌（CRC）的客观缓解率为5％（1例），其它类型癌症为27.3%（5例）。
在不同的肿瘤类型中，与治疗相关的紧急不良事件(TEAE)的发生频率相似。总体而言，有62.7％的患者经历了3级或更高级别的TEAE，而30.5％的患者经历了严重的TEAE。有49例患者因疾病进展、不良事件、死亡等原因退出或停止治疗。
数据表明了Enhertu在非小细胞肺癌，尤其是HER2突变型非小细胞肺癌中，具有一定的潜力。此外，Bob T. Li博士团队发表在Cancer Discovery的另一项研究《HER2-mediated internalization of cytotoxic agents in ERBB2 amplified or mutant lung cancers》，也表明了Enhertu在治疗肺癌的潜力。
在第二份研究中，研究人员报告了一名在接受罗氏的ADC药物 Kadcyla 治疗后疾病进展的NSCLC患者，在接受Enhertu治疗后，获得部分缓解，其肿瘤缩小了70%。
研究作者表示：“Enhertu在这些患者中显示出有希望的抗肿瘤活性，这些结果表明我们应该在更大规模的研究中，测试Enhertu对于HER2过表达或HER2突变的肺癌患者中抗肿瘤活性。”
热门靶点：HER2
HER2是目前抗体药物中最为经典的靶点之一，目前已经有4款靶向HER2的抗体药物获FDA批准，其中罗氏拥有三款，分别是Trastuzumab、Pertuzumab和Trastuzumab Emtansine，以及上文中提到的Enhertu。
全球市场方面，罗氏三大HER2单抗实现全球销售额超过120亿美元。在国外，HER2是一个热门的研究方向，同时在国内该靶向药物的竞争也非常激烈，Insight 数据库显示，目前有 13 家药企在研，其中复宏汉霖冲三生国健和在上市第一梯队，安科生物、海正药业、嘉和生物、华兰基因等公司目前处在III期临床试验。
HLX02是由复宏汉霖研发的一款全人源化的抗HER2抗体，于2019年4月HLX02获国家药监局新药上市申请受理。HLX02是首个在中国开发，并在中国、波兰、乌克兰及菲律宾等国开展国际多中心3期临床的曲妥珠单抗生物类似药，正在开发用于乳腺癌及转移性胃癌的治疗。
中国医学科学院肿瘤医院徐兵河教授在ESMO-Asia 2019会议乳腺癌专场中对HLX02的国际多中心大规模3期临床研究结果做了口头报告。该研究结果显示，达到了与原研药曲妥珠单抗（赫赛汀）相似的总缓解率，为71.0%。
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结语
HER2的相关疗法药物无疑最成功的治疗药物，自1950年以来，欧美已经推出140款乳腺癌治疗药物。
目前也有一款HER2靶向药物被批准用于胃癌，目前在肺癌显示出HER2靶向疗法的早期希望，对于HER2突变的癌症类型来说，无疑是一个好消息，未来，让我们拭目以待！
参考资料：
1.https://cancerdiscovery.aacrjournals.org/content/early/2020/03/20/2159-8290.CD-19-1014
2.https://www.eurekalert.org/pub_releases/2020-03/aafc-tds032320.php
3.https://www.fiercebiotech.com/research/astra-daiichi-s-enhertu-shows-early-promise-her2-lung-cancer
4. 佰傲谷BioValley：HER2靶向性抗体的更新与迭代