首款血友病基因疗法即将上市？ BioMarin公布3期数据完善监管拼图丨医麦猛爆料
2022年1月11日/医麦客新闻 eMedClub News/--近日，BioMarin公司公布了血友病基因疗valoctocogene roxaparvovec（以下简称：valrox）在3期临床研究GENEr8-1中的完整数据，134名受试者在两年分析中达到了所有主要和次要疗效终点。
值得注意的是，欧洲药品管理局已受理该公司研究性基因疗法valrox的上市许可申请（MAA），用于重度A型血友病成年患者。
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血友病分为A 、B两型。A型血友病是凝血因子VIII（FVIII）缺乏所导致的出血性疾病，约占先天性出血性疾病的85%，发病率大约是B型血友病的4倍。目前，对这一疾病的标准疗法是每周进行2-3次预防性因子VIII替代疗法，虽可一定程度控制病程，但仍有出血风险，也给患者带来许多副作用和很大的经济负担。
而valrox是一种使用AAV5病毒载体递送表达因子VIII的转基因的基因疗法。它的优势在于患者可能只需要接受一次治疗，肝细胞就可以持续表达因子VIII，从而不再需要长期接受预防性凝血因子注射。
3期临床研究GENEr8-1对来自先前非干预性研究的参与者进行指定的主要分析，所有参与者均接受单次6e13vg/kg 剂量。数据显示，年化出血率（ABR）较基线降低了85%，且累积平均年化出血率（ABR）均低于1。
除此之外，valrox还显著降低了血友病人群的平均年化因子VIII输注率，整个疗效评估期间的平均年化输注率为2.6（第一年为1.5，第二年为3.4），与基线相比降低98%。
BioMarin此前还表示，已经观察到因子表达的维持是表达水平和时间的函数，以目前的下降速度，在一次性注射valrox的3年后，FVIII的活性水平似乎正在接近平稳，并预计FVIII的表达将持续较长时间。更保守的统计模型预计，在基因转移后，出血控制将至少维持8年。
➤Valoctocogene Roxaparvovec 安全性
安全性表现与之前的报道数据一致，没有延迟发生的治疗相关事件。受试者没有产生对因子VIII的抗性，没有发生血栓事件。与使用valrox相关的最常见不良事件发生在早期，包括短暂的输液反应和通过肝功能测试检测到的某些蛋白质和酶水平的轻中度提升，这些不良事件都没有长期的临床后遗症。在第二年，没有出现新的安全信号，也没有报告与治疗相关的严重不良事件 （SAE）。
➤监管状况
2020年8月，FDA拒绝了BioMarin的A型血友病基因疗法的上市申请，原因在于BioMarin所公布的1/2期研究数据中，平均年化出血率(ABR)有所波动，且患者体内的因子VIII水平在持续下降，FDA认为这需要更完整的随访数据。
▲1/2期研究中两个队列患者的3年ABR（图片来源：BioMarin官网）
FDA要求长期有效的数据，使得BioMarin放缓了在美国上市的脚步，但仍积极寻求突破：
今年3月8日，FDA授予valrox再生医学先进疗法指定（RMAT），RMAT是BioMarin于2017年获得的突破性疗法名称的补充，旨在加快开发新的再生疗法。获得RMAT认定的细胞疗法也同时获得了快速通道资格和突破性疗法认定的益处。这些优势包括FDA指导生产和临床开发的早期指南，例如确定支持加速批准的中间终点。除了 RMAT 指定和突破性治疗指定，valrox还获得了FDA和EMA的孤儿药指定，用于治疗严重的血友病A。
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如今，BioMarin打算按照FDA先前的要求，提交3期GENER8-1研究中所有研究参与者的两年随访安全性和有效性数据，以支持对valoctocogene roxaparvovec的益处/风险评估。基于这些结果，BioMarin计划2022年第二季度向FDA重新提交生物制品许可申请（BLA ），随后FDA将进行六个月的审查。
同时，欧洲药品管理局（EMA）验证了BioMarin重新提交的营销授权申请（MAA）并启动审查，人用医药产品委员会（CHMP）和先进疗法委员会（CAT）的意见预计将在2022年上半年发布。
参考资料：
1.https://www.biospace.com/article/releases/biomarin-announces-stable-and-durable-annualized-bleed-control-in-the-largest-phase-3-gene-therapy-study-in-adults-with-severe-hemophilia-a-134-participant-study-met-all-primary-and-secondary-efficacy-endpoints-at-two-year-analysis/